《Cells》：TRPA1 as the Intersection of Sensory Perception, Innate Immunity, and Adaptive Immune Regulation in Cutaneous Immunity
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瞬时受体电位锚蛋白1型（TRPA1）是一种多模式离子通道，以其在伤害性感觉和环境感知中的作用而闻名。然而，TRPA1现已被证实表达于多种非神经元细胞类型，包括角质形成细胞和免疫细胞，提示其在皮肤免疫反应调控中具有更广泛的作用。本综述全面审视了TRPA1在生理和
瞬时受体电位锚蛋白1型（TRPA1）是一种多模式离子通道，以其在伤害性感觉和环境感知中的作用而闻名。然而，TRPA1现已被证实表达于多种非神经元细胞类型，包括角质形成细胞和免疫细胞，提示其在皮肤免疫反应调控中具有更广泛的作用。本综述全面审视了TRPA1在生理和病理条件下与皮肤免疫相关的现有证据，特别关注特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）、变应性接触性皮炎（allergic contact dermatitis）和银屑病（psoriasis）等炎症性皮肤病。现有文献揭示了一幅复杂的图景：TRPA1可根据细胞背景、疾病情境及触发刺激的性质，增强或抑制免疫反应。此外，TRPA1受细胞因子、氧化应激和组织来源信号的动态调控。实验研究之间的差异进一步凸显了物种特异性差异、疾病模型和方法学途径对TRPA1功能解读的影响。通过对现有文献的批判性评估，本综述旨在厘清围绕TRPA1在皮肤免疫中复杂且有时相互矛盾的证据，识别新兴概念，强调未解决的问题，并为理解TRPA1生物学及指导未来研究提供更清晰的框架。
论文主体内容总结
2. TRPA1的结构、进化可塑性及其转化意义
TRPA1是一种多模式、非选择性阳离子通道，其激活导致Ca2+内流。除感觉神经元外，TRPA1还表达于人类皮肤 compartment 内的多种结构细胞和免疫细胞群体。瞬时受体电位（TRP）通道家族代表了一种进化上古老的感官系统，使生物体能够监测和响应环境变化。TRPA通道被认为尤为古老，在脊椎动物神经系统进化之前就已出现，甚至在海绵等早期后生动物中已鉴定出TRPA同源物，提示其目前在伤害性感觉神经元中的定位是后期进化特化的结果。TRPA1被认为最初是作为有害环境刺激的检测器而进化，包括反应性化合物和温度变化。TRPA1功能表现出显著的物种特异性差异，例如小鼠模型中TRPA1参与温度感觉过程，而其在人类温度感知中的作用似乎有限且高度依赖实验条件。种间差异不仅限于温度敏感性，化学刺激范围也存在物种依赖性差异，同一化合物在一个物种中作为TRPA1激动剂，在另一物种中却作为拮抗剂。人类与小鼠TRPA1之间已记录到显著的功能和药理学差异，这对皮肤免疫领域尤为重要，因为大多数研究TRPA1的体内实验均在小鼠疾病模型中开展。
3. TRPA1在皮肤炎症与疾病中的作用
作为进化上保守的、专门检测潜在有害环境线索的传感器，TRPA1在皮肤中找到了其最相关的表达和功能位点之一。许多研究报道了TRPA1在发炎皮肤和暴露于促炎刺激的皮肤细胞中表达增加，既包括与组织损伤和修复相关的生理条件，也包括慢性炎症性皮肤病。TRPA1已在广泛的皮肤疾病中被研究，包括炎症性和自身免疫性皮肤病、组织损伤和伤口愈合过程，甚至肿瘤性疾病。TRPA1在皮肤免疫中的作用在特应性皮炎和接触性超敏反应模型中研究最为广泛，也涉及银屑病、系统性硬化症和单纯性慢性苔藓等疾病。在这些表现中，瘙痒受到特别关注。TRPA1作为公认的瘙痒信号介质，现被认为是慢性瘙痒的关键贡献者。机制上，TRPA1 emerges 作为连接环境感知和组织损伤与炎症及感觉反应的核心信号节点，其活性与感觉神经肽释放驱动的神经源性炎症、MAPK信号通路激活、NF-κB依赖性转录程序、JAK/STAT介导的反应以及细胞因子驱动的免疫网络相关。
4. TRPA1在皮肤免疫中的细胞特异性作用
4.1 角质形成细胞
角质形成细胞是表皮的主要细胞成分，在皮肤免疫中发挥积极作用。TRPA1在角质形成细胞中的表达在生理、未受刺激条件下通常较低或可忽略不计，而在炎症刺激后变得可检测且常被上调。研究表明TRPA1参与调节角质形成细胞稳态，其激活可诱导广泛转录重编程，表现为增强表皮分化和下调增殖相关通路。TRPA1激活可抑制角质形成细胞增殖，通过诱导G2/M细胞周期阻滞实现。TRPA1还参与皮肤过敏原和刺激物的早期感知和反应，如DNCB、DNFB、甲醛和噁唑酮等化合物是TRPA1直接激活剂，可促进角质形成细胞释放IL-1α。炎症环境本身可促进角质形成细胞中TRPA1活性，TNF-α可上调TRPA1表达。TRPA1既参与炎症反应的启动和放大，也参与限制炎症信号的机制，其激活可降低HLA-DR、ICAM-1等免疫激活分子的表达，减少多种趋化因子的产生。
4.2 肥大细胞
TRPA1在肥大细胞中的表达受炎症微环境动态调控。在IL-13驱动的特应性皮炎小鼠模型中，TRPA1主要由肥大细胞表达，IL-13是最强的TRPA1表达诱导因子。TRPA1与氧化应激通路密切相关，ROS可激活TRPA1阳性肥大细胞，ROS-TRPA1信号轴可能促进慢性皮肤炎症的放大。TRPA1缺陷与皮损中真皮肥大细胞数量减少相关，药理学抑制TRPA1可减弱肥大细胞脱颗粒。然而，TRPA1激活与肥大细胞功能的关系比简单的促炎机制更为复杂，持续TRPA1刺激最终可减少肥大细胞数量并减轻炎症。
4.3 树突状细胞
皮肤树突状细胞亚群中TRPA1表达和功能的直接证据仍然有限。大多数现有证据支持TRPA1在树突状细胞生物学中通过神经免疫机制发挥间接作用。在接触超敏反应小鼠模型中，感觉神经元上TRPA1的激活可促进树突状细胞功能和迁移。现有数据提示树突状细胞是TRPA1依赖性神经免疫通讯的重要下游效应器，而非TRPA1直接控制功能的主要靶标。
4.4 巨噬细胞
TRPA1对巨噬细胞募集、积累和极化有贡献。在博来霉素诱导的硬皮病小鼠模型中，TRPA1缺陷与M2巨噬细胞特征减弱相关，支持TRPA1促进M2极化和促纤维化表型的作用。在特应性皮炎模型中，TRPA1缺陷与药理学阻断均减少巨噬细胞浸润。TRPA1还参与双向神经免疫通讯，巨噬细胞来源的ROS可激活感觉神经元上的TRPA1，而感觉神经元可调节皮肤病变中巨噬细胞的积累。
4.5 中性粒细胞
在银屑病样炎症小鼠模型中，TRPA1缺陷小鼠表现出显著减少和缩小的Munro微脓肿，伴随中性粒细胞相关标志物和趋化因子CXCL1、CXCL2表达降低。TRPA1药理学抑制也导致CXCL1表达减少。然而，人原代角质形成细胞的研究显示TRPA1激活与CXCL8表达降低相关，提示TRPA1对中性粒细胞募集的贡献并非单纯的促炎作用。
4.6 淋巴细胞
在银屑病样皮肤炎症小鼠模型中，TRPA1表达于真皮CD4+ T细胞。TRPA1参与T细胞相关皮肤炎症，其消融或药理学抑制减少了皮损中CD4+ Th1和CD8+细胞毒性T细胞的积累。TRPA1也功能性表达于人类成熟NK细胞，其激活可促进NK细胞活化和细胞毒性。TRPA1还参与固有样淋巴细胞的募集，在伤口愈合模型中促进真皮γδ T细胞的募集。
4.7 TRPA1对炎症性皮肤病的调节
抗炎化合物常伴随TRPA1表达降低。TRPA1直接药理学抑制或基因消融可减轻多种小鼠疾病模型中的炎症反应并降低促炎细胞因子产生。在银屑病模型中，TRPA1缺陷小鼠皮损中IL-1β、IL-6、IL-23、IL-17A、IL-17F和IL-22均降低。在接触超敏反应模型中，TRPA1缺陷小鼠表现出Th1和Th2相关细胞因子表达降低，其中Th2细胞因子IL-4和IL-13的诱导几乎被完全消除。人类银屑病皮肤样本中TRPA1表达较健康对照增加，但在单纯性慢性苔藓患者皮肤样本中TRPA1水平降低。
5. TRPA1对皮肤免疫的情境依赖性和双向调节
TRPA1在皮肤中的基础表达在生理条件下较低，NF-κB依赖性信号被确定为其诱导的主要机制。TRPA1的诱导及其激活的下游后果受所用刺激的强烈影响，不同炎症触发因素对小鼠皮肤中TRPA1的诱导程度可能不同。在皮肤巨噬细胞中观察到类似的情境依赖性模式。不同研究间的表观矛盾可能反映疾病特异性差异、物种差异以及实验模型差异。TRPA1在人类皮肤和皮肤来源细胞中的表达似乎比小鼠模型中更一致地被检测到。同一细胞类型中的研究可能产生相反结论，部分归因于所用激动剂的药理学特性差异及TRPA1非依赖性通路的激活。特定病理情境本身是TRPA1功能的主要决定因素，即使在相同物种内，不同疾病模型可能揭示TRPA1截然不同甚至看似相反的生物学作用。TRPA1常与其他受体共表达并建立功能性串扰，其组成性缺失可能以超出简单通道抑制的方式扰乱这些受体复合物的平衡。
6. 结论
TRPA1被确定为组织损伤和有害环境刺激的关键传感器，将感觉检测与免疫和炎症反应联系起来。现有证据突显了TRPA1在皮肤免疫中的复杂性和情境依赖性作用。主要挑战包括确定TRPA1依赖性效应的精确细胞来源，以及解释不同实验环境中TRPA1的看似对立功能。TRPA1不应被视为纯粹的促炎介质，而是一种情境依赖性免疫调节因子，其生物学效应由细胞类型、炎症刺激、疾病情境和组织微环境共同塑造。未来研究应聚焦于解析TRPA1在人类皮肤中的细胞和机制基础，采用细胞类型特异性遗传方法、先进的人类实验系统以及空间转录组学、单细胞测序和高分辨率成像等先进分析方法。
