《Biomolecules》：Epigenetic Memory in Human Diseases: Acquired Chromatin States as Targetable Drivers of Disease Evolution
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临床异质性仍然是人类疾病中的一项重大挑战，具有相似遗传背景的患者常常在疾病进展、治疗反应和临床结局方面表现出显著差异。越来越多的证据表明，这些差异无法仅由遗传变异解释，从而将表观遗传记忆定位为疾病行为的关键非遗传决定因素。表观遗传记忆指通过DNA甲基化（DNA
临床异质性仍然是人类疾病中的一项重大挑战，具有相似遗传背景的患者常常在疾病进展、治疗反应和临床结局方面表现出显著差异。越来越多的证据表明，这些差异无法仅由遗传变异解释，从而将表观遗传记忆定位为疾病行为的关键非遗传决定因素。表观遗传记忆指通过DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰（histone modifications）、染色质可及性（chromatin accessibility）、增强子动力学（enhancer dynamics）和高阶染色质组织（higher-order chromatin organization）等机制实现的稳定但可逆的转录状态维持。在本综述中，研究人员综合了新兴的机制性和转化性证据，展示了表观遗传记忆如何将环境、代谢、炎症、感染和治疗线索整合为持久的细胞程序，从而驱动患者间、肿瘤内和时间维度的异质性。研究人员讨论了其在癌症、免疫性疾病、神经系统疾病和代谢疾病中的疾病特异性表现，特别关注细胞可塑性（cellular plasticity）、干性（stemness）、免疫逃逸（immune evasion）、药物耐受持久态（drug-tolerant persister states）和复发。此外，研究人员重点介绍了单细胞和空间表观基因组学（single-cell and spatial epigenomics）、基于液体活检的表观遗传生物标志物（liquid-biopsy-based epigenetic biomarkers）、CRISPR介导的表观基因组编辑（CRISPR-mediated epigenome editing）和靶向染色质疗法（targeted chromatin therapies）的最新进展，这些共同将表观遗传记忆确立为既可测量又具治疗可操作性的脆弱靶点。通过将表观遗传记忆定义为基因组与环境之间的动态界面，本综述为理解疾病演化和推进精准表观遗传医学（precision epigenetic medicine）提供了一个统一的概念框架。
1. 引言
表观遗传记忆是指细胞在不改变DNA序列的情况下，通过基于染色质的协调机制（包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰、核小体定位、染色质可及性和高阶基因组结构）维持并传递基因表达程序的能力。环境、代谢、炎症、感染、发育和治疗刺激可诱导持久的染色质改变，这些改变在初始刺激消退后依然存在，从而编码先前细胞经历的分子记录并塑造长期细胞行为。并非所有表观遗传改变都构成真正的表观遗传记忆。本综述将其定义为一种稳定的细胞表型或转录程序，通过自我传播的表观遗传机制在初始刺激撤除后维持。其三个定义特征为：刺激撤除后的持续性；通过一次或多次有丝分裂细胞分裂的稳定维持或在终末分化细胞中长期存在；实验证据表明DNA甲基化、组蛋白修饰或染色质组织在因果上维持该表型。本综述聚焦于环境、代谢、炎症、感染或治疗暴露所导致的获得性表观遗传记忆及其对病理细胞状态、疾病进展和临床异质性的贡献。
2. 表观遗传记忆的机制基础
表观遗传记忆源于相互依赖的分子系统，这些系统通过细胞分裂保持基因调控状态，同时允许依赖于环境的重塑。它反映了DNA甲基化、组蛋白修饰网络和染色质可及性的协同作用，嵌入在高阶调控动力学之中。
2.1 DNA甲基化维持
CpG二核苷酸上的DNA甲基化提供了一种稳定且可遗传的标记，与长期转录抑制相关。其复制期间的维持由DNMT1-UHRF1轴确保，该轴识别半甲基化DNA并在子链上恢复对称甲基化模式。UHRF1结合半甲基化CpG并协调组蛋白泛素化，促进DNMT1在复制叉处的招募和活性。尽管具有稳定性，DNA甲基化也受动态调控：被动去甲基化发生在DNMT1活性降低时的复制依赖性稀释过程中，而主动去甲基化由TET酶介导，氧化5-甲基胞嘧啶并通过碱基切除修复途径将其替换。
2.2 组蛋白修饰网络
组蛋白修饰构成了一个多功能且动态的表观遗传调控层，能够编码稳定和可逆的转录状态。核心是Polycomb群（PcG）和Trithorax群（TrxG）蛋白之间的拮抗作用，分别维持转录抑制和激活的染色质。PRC2沉积与基因沉默相关的H3K27me3标记，而Trithorax复合物催化与转录激活相关的H3K4甲基化。双价染色质结构域同时携带激活（H3K4me3）和抑制（H3K27me3）标记，使基因处于待命配置状态。组蛋白记忆通过读-写反馈环进一步稳定，例如HP1α识别H3K9甲基化，CBX7识别H3K27me3。
2.3 染色质可及性与增强子记忆
活性增强子以开放染色质、转录因子结合和组蛋白乙酰化标记如H3K27ac为特征。在有丝分裂期间，某些转录因子通过有丝分裂书签与调控区域保持关联。超级增强子表现出高密度的转录因子和共激活因子，与细胞身份控制基因密切相关，在疾病背景下可锁定细胞进入致病性转录程序。
2.4 系统层面特性
在系统层面，表观遗传记忆可源自非线性染色质调控网络，其中正反馈稳定替代性转录状态。数学和机制研究表明，染色质修饰过程间的反馈可产生双稳态性。滞后现象描述了当前染色质状态对系统先前历史的依赖性。时间尺度分离影响记忆的稳定性和持续时间。复制相关的组蛋白伴侣如Mcm2和Mrc1/CLASPIN促进亲本H3-H4回收，有助于异染色质状态的忠实传递。
3. 表观遗传记忆作为临床异质性的驱动因素
3.1 患者间异质性
即使具有可比遗传背景或共享驱动突变的个体之间，患者间变异性仍然存在，反映了表观遗传景观的差异。大规模表观基因组谱分析显示不同肿瘤类型和患者之间的染色质可及性和调控状态存在显著变异。在免疫疾病中，炎症和感染暴露可在先天免疫细胞中诱导持久的表观遗传重编程，训练免疫提供了实验支持的例子。糖尿病提供了代谢记忆的例子。
3.2 细胞异质性
表观遗传记忆通过在遗传相似细胞群体内稳定不同的转录程序来促进细胞异质性。单细胞表观基因组谱分析的最新进展表明，表观基因组异质性和可塑性可产生不同细胞状态的储备库。表观遗传记忆使细胞能够保留先前状态的某些方面，同时仍能转向替代表型。
3.3 治疗诱导的记忆
治疗干预可作为强效环境刺激，在暴露细胞中诱导持久的表观遗传变化。治疗诱导记忆代表瞬时细胞适应与更持久表型变化之间的动态界面。在免疫系统中，先前暴露于病原体或炎症刺激可诱导持久的染色质和转录变化。
4. 表观遗传记忆的疾病特异性表现
4.1 肿瘤学
在癌症中，获得性表观遗传状态可导致肿瘤异质性、EMT相关可塑性、干细胞样表型、免疫逃逸、药物耐受、治疗抵抗和复发。上皮-间充质转化（EMT）是癌细胞可塑性的重要例子。表观遗传重塑可稳定或偏向EMT相关转录程序。在治疗压力下，癌细胞可进入药物耐受持久态（DTP），其特征为可逆的转录和染色质改变。表观遗传重塑还可通过抑制抗原呈递机制和干扰素响应通路促进免疫逃逸。
4.2 免疫学
在免疫系统中，表观遗传记忆调控训练免疫和免疫耐受。训练免疫涉及微生物或炎症刺激后先天免疫细胞中的持续染色质重塑，导致再刺激时细胞因子产生增强。相反，耐受状态通过促炎通路的表观遗传沉默建立。
4.3 神经系统疾病
在神经系统中，表观遗传记忆因神经元的有丝分裂后性质和长寿而尤为重要。长期染色质重塑包括DNA甲基化变化和组蛋白修饰，与阿尔茨海默病和帕金森病中的神经退行性变相关。环境暴露进一步塑造这些表观遗传状态。
4.4 代谢疾病
在糖尿病中，短暂高血糖暴露在恢复正常血糖后诱导血管细胞和动物模型中持久的表观遗传改变，为高血糖或代谢记忆提供了机制证据。代谢状态可通过乙酰辅酶A、NAD+和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）等代谢物影响染色质调控，形成代谢-表观基因组反馈环。
5. 临床意义：生物标志物与患者分层
5.1 表观遗传生物标志物
DNA甲基化是最具临床成熟度的表观遗传生物标志物类别。甲基化特征可区分恶性与非恶性组织，并可在循环游离DNA（cfDNA）中检测到。染色质可及性分析和组蛋白修饰谱分析仍主要处于研究阶段。
5.2 临床应用
表观遗传生物标志物在诊断、预后和治疗选择方面有应用。在结直肠癌中，循环甲基化SEPT9显示出临床相关的诊断性能。MGMT启动子甲基化是胶质母细胞瘤中与烷化剂治疗反应相关的既定分子标志物。
5.3 相对于基因组学的优势
表观遗传生物标志物通过捕获可能在疾病进展和治疗期间变化的动态细胞和转录状态来补充基因组改变。其潜在的可逆性允许纵向评估治疗反应和新出现的耐药性。
5.4 局限性
分析前变异、细胞类型特异性、低肿瘤来源cfDNA丰度以及缺乏普遍接受的定量阈值限制了表观遗传生物标志物的常规临床实施。
6. 靶向表观遗传记忆
6.1 表观遗传药物
第一代表观遗传疗法主要集中于DNMT抑制剂和HDAC抑制剂。DNMT抑制剂如阿扎胞苷和地西他滨是骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的确立疗法。HDAC抑制剂如伏立诺他和罗米地辛在T细胞淋巴瘤中显示出临床活性。更近期的靶向表观遗传疗法包括EZH2抑制剂他泽司他和BET抑制剂。
6.2 重编程策略
CRISPR-dCas9-based表观基因组编辑仍处于临床前和实验阶段。表观遗传治疗需要在染色质稳定性与可塑性之间取得平衡，耐药性可通过适应性染色质重编程产生。
7. 未来方向
单细胞和空间表观基因组学的进展能够在完整组织中同时分析DNA甲基化、染色质可及性、组蛋白修饰和3D基因组结构。多组学整合正在从描述性生物学转向机制性生物学。人工智能和深度学习模型的应用有望预测表观遗传状态动态。关键未解问题在于能否选择性擦除获得性表观遗传记忆而不损害正常细胞身份。
8. 结论
表观遗传记忆已成为疾病异质性的核心决定因素，提供了基因型、环境和表型之间的机制联系。它通过协调DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质可及性来稳定转录程序，驱动影响疾病起始、进展和治疗反应的持久细胞状态。其内在的动态性、可逆性和上下文依赖性使其既可通过新兴表观基因组技术进行测量，又可进行治疗调节。
