产丁酸菌调控肠道运动功能的作用机制与干预策略：研究进展与挑战

《Microorganisms》：Butyrate-Producing Bacteria in Regulating Intestinal Motility: Potential and Challenges

　　

：肠道运动是消化系统功能的核心组成部分，其节律性收缩与舒张直接影响食物的消化、营养物质的吸收以及粪便的排泄。肠道运动失衡易诱发多种胃肠道疾病，包括慢性便秘和肠易激综合征等，严重损害患者生活质量。近年来，肠道菌群相关研究报道，产丁酸菌是一类能够代谢膳食中不可消化碳水化合物以合成丁酸的功能性菌群，其通过代谢产物丁酸及多维度调控途径，在维持肠道运动稳态中发挥不可或缺的作用。本综述概述了产丁酸菌的生物学分类、消化道内丁酸生成机制、对肠道运动的调控作用及近年来的应用进展，以及相关疾病中的研究现状与干预策略，旨在阐明产丁酸菌与肠道运动之间的相互作用机制，并为肠道运动障碍性疾病的防治提供理论依据。

论文主体内容总结：

1. 1.
   引言

1.1. 产丁酸菌概述

产丁酸菌是一类以丁酸为主要代谢终产物的肠道细菌，可将食物中不可消化的碳水化合物转化为丁酸，并通过为肠上皮细胞供能、影响肠黏膜屏障、调节肠道菌群及宿主免疫等多重生物学功能维持肠道稳态。产丁酸菌广泛分布于消化道各部位，包括瘤胃、口腔、结肠和盲肠。早在1930年，McCoy等人即发现产丁酸菌可通过多种发酵途径生成丁酸，该过程伴随乙酸、醇类及丙酮等其他代谢产物的生成。产丁酸菌的代谢产物包括短链脂肪酸（SCFAs）、酶类及B族维生素，其中丁酸是其主要代谢产物，也是其功能发挥的主要介导分子。

1.2. 代表性产丁酸菌

产丁酸菌是宿主肠道菌群中的一个功能性类群，而非单一系统发育簇。Vital等人从整合微生物基因组数据库中筛选出225个可能具有产丁酸能力的细菌基因组。肠道中的产丁酸菌以厌氧革兰氏阳性菌为主，多属于厚壁菌门（Firmicutes），具体包括梭菌科（Clostridiaceae）、毛螺菌科（Lachnospiraceae）和颤螺菌科（Oscillospiraceae）。梭菌科中的典型代表为丁酸梭菌（Clostridium butyricum），其以强大的产丁酸能力著称，已被用于干预和预防人类腹泻及肠道菌群紊乱。毛螺菌科包含罗斯氏菌属（Roseburia）和粪球菌属（Coprococcus）等多个可合成丁酸的菌属，前者可改善肠道生物多样性、增强葡萄糖耐受、促进减重并修复结肠细胞；后者具有发酵碳水化合物并生成丁酸和乙酸的能力，与结肠炎和炎症性结直肠癌呈负相关。颤螺菌科主要存在于反刍动物瘤胃及其他哺乳动物肠道中，代表菌属包括瘤胃球菌属（Ruminococcus）和粪杆菌属（Faecalibacterium），前者代谢产物丁酸可修复结肠黏膜损伤，后者是最早被发现与炎症性肠病（IBD）相关的共生菌属之一，其有益作用与其抗炎特性相关。

1.3. 丁酸生成机制

产丁酸菌发挥功能的关键途径之一是将活性分子丁酸转运至特定肠道部位发挥靶向调控作用。目前研究总结了四条产丁酸途径：乙酰辅酶A途径、赖氨酸途径、戊二酸途径和4-氨基丁酸途径。其中乙酰辅酶A途径最为常见，其次为赖氨酸途径。在乙酰辅酶A途径中，两分子乙酰辅酶A在硫解酶催化下缩合形成乙酰乙酰辅酶A，随后经3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶（BHBD）和水合酶催化生成巴豆酰辅酶A，巴豆酰辅酶A转化为丁酰辅酶A是整个途径的核心步骤，也是其他三条途径的共同通路。丁酰辅酶A最终经丁酰辅酶A:乙酸辅酶A转移酶（由But基因编码）或丁酸激酶（由Buk基因编码）催化生成丁酸，这两个基因通常作为鉴定和检测产丁酸菌群的生物标志物。赖氨酸途径以赖氨酸为底物，Bui等人利用¹³C-NMR同位素示踪发现赖氨酸几乎完全转化为等摩尔量的丁酸，AtoD-A被认为是赖氨酸途径的关键酶。戊二酸途径和4-氨基丁酸途径仅占总丁酸产量的极小比例（约2.4%至2.5%），两条途径最终均汇聚于核心途径。

1. 2.
   产丁酸菌在肠道运动障碍中的调控作用

肠道运动障碍分为原发性和继发性两类，前者包括肠易激综合征（IBS）、功能性便秘和慢性假性肠梗阻。肠道微生态紊乱参与多种病理过程，临床上常采用饮食调整、益生菌和益生元以及粪菌移植（FMT）等干预手段。产丁酸菌通过代谢产物丁酸发挥生物学效应，丁酸是调节肠道蠕动、结肠转运和平滑肌节律的核心信号分子。丁酸对结肠运动的调控呈浓度依赖性：在离体大鼠结肠中，浓度≤10 mM时倾向于增强收缩活动，而浓度≥30 mM时则抑制收缩活动并减少黏蛋白和水分吸收。

2.1. 作用于肠内分泌细胞调节肠道激素分泌

肠内分泌细胞（EECs）散在分布于肠上皮中，约占肠上皮细胞的1%。产丁酸菌的代谢产物丁酸可激活EECs表面的游离脂肪酸受体（FFARs），特别是FFAR2/GPR43和FFAR3/GPR41，从而调节多种胃肠激素的合成与释放，进而影响肠道运动。肠嗜铬细胞（ECs）是肠道5-羟色胺（5-HT）的主要来源，占肠道5-HT合成的90%以上。ECs可通过FFAR2/GPR43和FFAR3/GPR41受体介导的信号通路上调色氨酸羟化酶1（TPH1）表达，促进5-HT合成与释放。释放的5-HT可激活肠道神经元和平滑肌细胞上表达的5-HT₄受体，增强胆碱能神经传递，促进胃肠蠕动反射和肠道推进运动。便秘患者肠道产丁酸菌丰度降低伴随粪便丁酸水平下降，而补充丁酸或产丁酸菌可显著增加结肠5-HT含量并加速结肠转运。L细胞主要分布于回肠和结肠，是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）的主要分泌细胞。丁酸对L细胞激素分泌的调控具有浓度依赖性和部位特异性，低浓度丁酸可能通过FFAR2激活促进PYY释放，而高浓度丁酸可能通过其他机制抑制过度分泌的胃肠激素以维持肠道运动平衡。

2.2. 调节肠神经系统重塑肠道神经兴奋稳态

肠神经系统（ENS）被称为人体的"第二大脑"，由约1亿个神经元组成，可在不依赖中枢神经系统的情况下独立调节肠道运动、分泌和血流。丁酸可通过双重机制促进ENS发育：一方面作为能量底物被ENS神经元摄取，增强胆碱乙酰转移酶（ChAT）阳性兴奋性神经元的兴奋性，促进乙酰胆碱释放以加速结肠转运；另一方面作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，调节神经发育相关基因表达，促进神经元分化和突触可塑性。丁酸还可通过激活肠胶质细胞（EGCs）表面的Toll样受体（TLRs）和GPR受体调节神经营养因子分泌和炎症反应，通过抑制HDAC活性降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的表达，减轻神经炎症对ENS的损害。此外，丁酸可激活背根神经节的内在和外在传入神经元，增强肠道感觉传入信号，调节脑肠轴神经传导。ENS通过释放多种神经递质调节肠道平滑肌收缩，兴奋性神经递质（如乙酰胆碱和P物质）与抑制性神经递质（如一氧化氮和血管活性肠肽）之间的平衡决定肠道运动的节律和强度，丁酸可通过调节血清素能、胆碱能和氮能神经传递维持肠道运动的精细平衡。

2.3. 调节Cajal间质细胞和肠道平滑肌维持节律性收缩

肠道平滑肌的节律性收缩依赖于肠神经系统、Cajal间质细胞（ICCs）和平滑肌细胞之间的协调互动。ICCs作为肠道的起搏细胞，产生并传播慢波电位，调节平滑肌收缩的频率和节律，同时作为神经肌肉信号传递的中介。丁酸通过HDAC抑制上调ICCs中c-Kit表达，支持ICC存活和网络完整性；通过c-kit/SCF通路激活影响ICC功能；还可通过抑制肠道炎症反应维持ICC网络稳态。丁酸梭菌作为产丁酸菌益生菌，可通过TLR2依赖的核因子（NF）-κB和c-Jun N端激酶（JNK）信号通路激活增加ICC活力并促进肠道运动。丁酸对平滑肌收缩具有直接调节作用，该效应在河豚毒素存在时仍然持续，提示存在非神经元成分。丁酸对平滑肌的作用呈显著浓度依赖性：低浓度丁酸可增强结肠运动、促进肠内容物推进，而高浓度丁酸可能通过激活钾离子通道引起平滑肌细胞膜超极化，抑制肠道水和电解质吸收及黏蛋白分泌，减弱结肠运动。肠道运动调控涉及ENS、ICC、平滑肌细胞和免疫细胞组成的复杂网络，丁酸可同时作用于多个靶点实现协同调节：促进ECs释放5-HT，5-HT随后作用于ICC和平滑肌细胞；同时增强ENS中ChAT阳性神经元兴奋性，促进乙酰胆碱释放，作用于ICC上的毒蕈碱受体和平滑肌细胞上的M₃受体以协调肠道收缩。

1. 3.
   产丁酸菌与特定肠道运动障碍疾病

3.1. 肠易激综合征

产丁酸菌与IBS的关系较为复杂。Sun等人对9项病例对照研究（472例IBS患者和228例健康对照）的荟萃分析发现，IBS患者与健康对照之间的粪便丁酸水平无显著差异，且各IBS亚型之间亦无显著差异。但亚型分层和分类群水平分析提示存在不同模式：产丁酸菌类群如罗斯氏菌-直肠真杆菌复合体在便秘型IBS（IBS-C）中减少，而腹泻型IBS（IBS-D）可能与粪便丁酸相对升高及硫酸盐还原菌增加相关。El-Salhy等人开展了一项纳入165例IBS患者的随机双盲安慰剂对照试验，通过胃镜将30g或60g供体粪便移植至患者远端十二指肠。结果显示FMT后3个月，30g组应答率为76.9%，60g组为89.1%，显著高于自体粪便对照组（23.6%）。FMT后1个月患者粪便丁酸水平显著升高，丁酸水平与IBS-SSS评分和疲劳评分显著负相关。Liu等人对70例IBS-D患者和46例健康对照进行16S rRNA测序和代谢组学分析，发现IBS-D患者中Dialister和Roseburia等产丁酸菌属丰度显著低于健康对照，且Dialister丰度与焦虑评分、抑郁评分和IBS症状严重程度显著负相关。

3.2. 功能性便秘

Parthasarathy等人的研究发现功能性便秘患者粪便中普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）等产丁酸菌的丰度显著低于健康个体，且其丰度与结肠转运时间延长和便秘症状严重程度呈负相关。补充产丁酸菌或促进其增殖的干预策略可显著改善便秘症状，其机制与丁酸激活ENS、促进5-HT分泌及增加粪便含水量密切相关。Luk-In等人开展了一项纳入98例慢性便秘患者的随机双盲安慰剂对照试验，每日补充9g抗性淀粉3型（RS-3）持续12周，结果显示RS-3组双歧杆菌和Akkermansia显著增加，大多数受试者排便频率达到每周4至5次，Bristol粪便量表评分趋向健康型，便秘评分系统评分显著降低。Bush等人开展的三臂随机双盲安慰剂对照临床试验显示，健康成人每日摄入3.5g抗性马铃薯淀粉持续4周，可显著增加双歧杆菌和Akkermansia的相对丰度，并减少与腹泻和便秘相关的排便异常。

1. 4.
   肠道运动障碍的治疗策略

4.1. 益生元靶向喂养

摄入产丁酸菌的特异性底物以促进肠道内源产丁酸菌增殖是最安全的干预方式。不溶性膳食纤维、低聚果糖（FOS）和菊粉可被罗斯氏菌和粪杆菌属等产丁酸菌利用产生丁酸。De Giani等人开展的随机双盲安慰剂对照试验显示，含低聚果糖和菊粉的合生元制剂可优化肠道菌群结构并增加产丁酸菌丰度。Laffin等人的随机对照试验报道每日补充高直链玉米抗性淀粉（HAM-RS2）可显著增加终末期肾病患者粪便中粪杆菌属比例。部分水解瓜尔胶（PHGG）作为可溶性膳食纤维，Yasukawa等人对44名有腹泻倾向的健康志愿者进行的随机双盲安慰剂对照试验显示，每日补充5g PHGG持续3个月可显著改善Bristol粪便量表评分，增加双歧杆菌、瘤胃球菌属和Megasphaera丰度。值得注意的是，IBS亚型之间存在差异：IBS-C患者肠道转运延迟，适度增加抗性淀粉等可发酵膳食纤维可为产丁酸菌提供底物；而IBS-D患者应避免大量快速发酵的低聚糖，以防加重肠道渗透负荷和腹泻。

4.2. 产丁酸菌补充

直接补充活菌制剂可快速调节肠道菌群。目前研究最深入的菌株包括直接产丁酸菌丁酸梭菌和普拉梭菌，以及自身不产丁酸但可通过黏蛋白降解和乙酸交叉喂养间接支持结肠丁酸水平的Akkermansia muciniphila。Bertuccioli等人对51例IBS患者进行临床评估，IBS-D亚型患者接受产丁酸菌益生菌丁酸梭菌CBM588，IBS-C亚型患者接受长双歧杆菌W11，3个月后两组IBS-SSS评分均显著降低。Meynier在IBS小鼠模型中的研究报道，巴氏杀菌的A. muciniphila可显著降低结肠超敏反应、增强肠道屏障功能并改善焦虑样行为。口服活菌制剂面临胃酸和胆汁破坏及肠道定植率低等挑战，微胶囊包埋技术是解决这些问题的关键策略。Banasiewicz等人开展的随机双盲安慰剂对照试验中，每日300mg微胶囊丁酸钠持续12周可显著减少排便时腹痛频率并改善排便障碍和排便习惯。2026年的一项随机安慰剂对照试验进一步评估了微胶囊丁酸钠（每日1.5g）在2型糖尿病合并IBS患者中的疗效，确认了胃肠道症状的显著改善。一项针对IBS患儿的丁酸钙随机对照试验显示，超过70%的入组患儿获得显著临床改善。

4.3. 粪菌移植与精准菌群重建

FMT通过移植健康个体完整菌群实现产丁酸菌的高效定植和肠道菌群重建，在难治性IBS治疗中显示出长期疗效。Johnsen等人开展了一项纳入83例中重度IBS患者的随机双盲安慰剂对照试验，通过结肠镜将50至80g混合供体粪便移植至患者结肠，FMT组在随访期间症状显著改善且肠道菌群多样性增加。El-Salhy团队对165例IBS患者队列进行了FMT后2年和3年的随访研究，显示30g和60g组粪便丁酸水平在2年和3年时仍显著高于基线和对照组水平，且应答者的丁酸水平持续高于无应答者。高质量供体的选择是FMT成功的关键，供体应具有健康的肠道菌群并富集普拉梭菌和双歧真杆菌等产丁酸菌。未来筛选产丁酸菌丰度高的供体粪便或构建标准化的产丁酸菌群制剂可能进一步提高FMT的精准性和疗效。

4.4. 生活方式干预

规律运动是调节肠道菌群和产丁酸菌的重要非药物手段。Allen等人开展的随机对照试验中，32名久坐成人接受6周监督下耐力运动训练，结果显示瘦组粪便丁酸浓度显著升高，粪杆菌属等产丁酸菌丰度增加，而肥胖组无显著变化，提示宿主代谢状态影响菌群对运动的反应。运动对菌群的调节作用具有可逆性：停止训练6周后，大多数运动诱导的菌群和代谢变化恢复至基线水平。慢性心理应激通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴释放皮质醇，改变肠道菌群组成并抑制产丁酸菌生长。Chen等人对37名长期深度冥想 Tibetan 佛教僧侣和19名邻近非冥想居民的横断面研究显示，冥想组肠道普雷沃氏菌属、拟杆菌属和粪杆菌属丰度显著高于对照组。Dutcher等人进一步在随机对照试验中报道，基于智能手机的正念冥想训练可降低压力成人的促炎基因表达。

1. 5.
   研究展望与挑战

5.1. 菌株特异性效应与合成微生物组学

产丁酸菌的菌株特异性效应尚未完全阐明。Vital等人通过筛选3184个细菌基因组建立了包含225个潜在产丁酸菌的基因目录，发现产丁酸能力在科水平不一致，仅依赖16S rRNA测序无法准确预测。Clark等人开发了模型引导的合成人类肠道微生物组设计方法，量化了微生物互作对生长和丁酸产生的各自影响，鉴定出硫化氢、环境pH和资源竞争是驱动丁酸产生的关键分子因素。该模型可准确预测不同物种丰富度水平下的群落组装和丁酸产生，为构建高产丁酸合成菌群提供了理论框架。

5.2. 肠脑轴机制与FFAR2/FFAR3信号通路

丁酸在肠脑轴中的具体传导通路及其与中枢神经系统的相互作用需进一步深入研究。Mishra等人发现衰老肠道中产丁酸菌减少和丁酸水平下降会抑制游离脂肪酸受体2和3（FFAR2/FFAR3）的表达，削弱黏蛋白形成，增加肠道通透性，最终诱发肠道和脑部炎症及认知功能障碍。该研究报道肠道特异性敲除Ffar2或Ffar3的年轻小鼠表现出与衰老小鼠相似的肠道和脑部异常，而丁酸补充可通过激活FFAR2/FFAR3信号逆转这些表型。

5.3. 精准微生物组医学与个性化干预

针对不同年龄、性别和疾病亚型的精准干预策略缺乏充分的临床证据，亟需大样本多中心研究。2026年的一篇综述系统评估了微生物组分析在胃肠道疾病精准医学中的诊断和治疗潜力，指出尽管微生物组改变与IBS、IBD等疾病显示出一致关联，但当前证据仍以观察性研究为主，尚无微生物组检测作为独立诊断工具获得监管批准。自体益生菌——从患者自身肠道分离、体外培养后重新给予的菌株——在IBS的初步临床试验中显示出潜力，显著改善消化不良症状并增加粪球菌属和Blautia等有益菌丰度。

5.4. 工程化产丁酸菌与合成生物学

合成生物学为产丁酸菌的功能增强提供了新思路。研究者通过基因编辑在酿酒酵母中重构丁酸合成途径，并调控相关代谢模块以增强厌氧条件下的丁酸产量，构建了可产生高达1.8g/L丁酸的工程酵母菌株。该工程酵母可在体外调节IBD患者的肠道菌群、增加益生菌丰度，并在TNBS诱导的结肠炎小鼠模型中显示出显著保护作用。基于工程益生菌的干预策略也在探索中，例如利用EcN等底盘菌构建的合成菌系统可通过感知肠道微环境信号实现治疗载荷的靶向释放。

5.5. 年龄相关变化与全生命周期干预

年龄是影响产丁酸菌功能的关键变量。Chilton等人在3×Tg-AD小鼠模型中报道，产丁酸菌随年龄的时间性下降在神经病理学和记忆缺陷的发生发展中发挥关键致病作用。2023年的一项大规模宏基因组分析进一步揭示，丁酸产生途径丰度在婴儿期几乎为零，随后随年龄稳步增加，而丙酸途径呈相反趋势；分娩方式也显著影响婴儿期丙酸途径丰度。这些发现提示产丁酸菌干预策略应因生命周期阶段而异：婴儿期应关注菌群定植和培养，成年期维持稳态，老年期补偿产丁酸菌的丧失。

5.6. 丁酸受体靶向药物开发

FFAR2和FFAR3作为丁酸的主要受体，是肠道运动障碍药物开发的重要靶点。Mishra等人的研究明确报道FFAR2/FFAR3激动剂可减轻衰老肠道菌群诱导的肠道和脑功能损伤。尽管FFAR2激动剂在人体研究中的应用目前受限于人鼠受体信号转导差异，但随着受体结构生物学和药物化学的进展，开发对FFAR2/FFAR3具有高选择性和组织特异性的小分子激动剂，或设计可靶向激活肠道局部受体的前药，将成为肠道运动障碍精准治疗的重要方向。

1. 6.
   局限性

本综述存在以下局限性：第一，大部分机制证据来源于啮齿动物模型，FFAR2/FFAR3药理学上的物种差异限制了向人类的直接转化；第二，粪便SCFA浓度常被用作结肠丁酸产生的替代指标，但其反映的是合成、微生物消耗、上皮吸收和转运时间的净值而非真实局部产量；第三，FMT、抗性淀粉和膳食纤维等复杂干预难以将临床效果明确归因于丁酸而非其他代谢物或菌群的并发变化；第四，纳入的临床试验在设计、人群、干预剂量、持续时间和终点方面存在异质性，且多为小样本单中心研究；第五，产丁酸菌的分类学仍在演变，旧文献中的一些科级归属可能不再反映当前分类。

1. 7.
   结论

产丁酸菌通过多种途径调节肠道运动，包括肠内分泌激素释放、肠神经系统调节以及ICC和平滑肌活动。临床证据支持益生元、活菌生物治疗和FMT等靶向干预策略，但试验间的异质性以及粪便SCFA作为结肠丁酸产生替代指标的不完善性限制了因果推断。未来研究应整合多组学、标准化分类学和设计良好的临床试验，以推进基于微生物组的肠道运动障碍精准治疗。