《Diagnostics》：Ultrasound Normalized Weighted Cumulative ResidualEntropy Imaging: A New Quantitative Ultrasound Method for Characterizing Hepatic Steatosis
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背景/目的：本文提出了超声归一化加权累积残差熵（NWCRE）成像，一种源于信息论加权累积残差熵（WCRE）的新型定量超声（QUS）技术，用于肝脂肪变性表征。方法：所提出的超声NWCRE成像方法采用累积分布函数（CDF）驱动的非参数估计，并实现并行计算以提高计算
背景/目的：本文提出了超声归一化加权累积残差熵（NWCRE）成像，一种源于信息论加权累积残差熵（WCRE）的新型定量超声（QUS）技术，用于肝脂肪变性表征。方法：所提出的超声NWCRE成像方法采用累积分布函数（CDF）驱动的非参数估计，并实现并行计算以提高计算效率。为进行比较研究，同时实现了先前报道的超声归一化累积残差熵（NCRE）成像。研究人员进一步从数学上推导了NWCRE和NCRE积分的有限上界，将反常积分转化为常义积分以进行数值计算。通过不同散射体数密度的体模模拟和两组用于肝脂肪变性评估的临床数据集进行验证。结果：体模结果表明，NWCRE和NCRE值均随散射体浓度增加而降低。在临床A组（72例肝脏供体；以磁共振波谱测量的肝脏脂肪分数（HFF）为参考）中，NWCRE成像与log10(HFF)的相关性略强于NCRE（Spearman r = ?0.6749，p < 0.0001 vs. Spearman r = ?0.6695，p < 0.0001）。在临床B组（204例慢性乙型肝炎患者；以肝活检作为组织病理学金标准参考）中，NWCRE成像在区分肝脂肪变性分级方面与NCRE具有相当的诊断性能（所有p > 0.05），对于≥G1、≥G2和≥G3脂肪变性的受试者工作特征曲线下面积（AUC）值分别为0.78、0.85和0.86。在体模模拟和两个临床组中，NWCRE成像的动态范围均显著高于NCRE成像（所有p < 0.0001）。结论：所提出的并行化超声NWCRE成像在提供与NCRE成像相当的诊断性能的同时，改善了相对于NCRE成像的动态范围，为肝脂肪变性的定量评估提供了一种潜在的基于CDF的QUS工具。
一、研究背景与问题
肝脂肪变性是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的核心表现，影响全球约30%的人口，是慢性肝病全球负担的主要贡献者。肝活检仍是诊断肝脂肪变性的金标准，但作为一种侵入性操作，存在取样偏差和操作并发症的风险。超声检查是评估和监测肝脂肪变性的首选影像学手段，然而传统B型超声仅依赖背向散射超声信号的包络幅度，只能提供定性评估。定量超声（QUS）从超声背向散射射频（RF）信号中提取定量的频率、相位和统计特征，作为标准B型超声的补充技术。超声背向散射包络统计参数成像是QUS的一个关键类别，可分为基于模型和无模型两类方法。基于模型的方法如超声Nakagami成像和homodyned-K成像，建立在背向散射包络的广义统计模型之上。相比之下，超声熵成像在不对任何特定统计分布做出假设的情况下量化背向散射包络的信息论熵，代表了QUS研究中快速发展的方向。
现有文献表明，超声Shannon熵成像是生物组织表征的主要熵框架，基于直方图的概率分布函数（PDF）估计器是超声Shannon熵估计的主要工具。然而，传统基于直方图的熵成像性能易受直方图配置参数（尤其是分箱数）影响。为克服基于PDF的Shannon熵成像的这些局限性，先前的工作已将信息论累积残差熵（CRE）引入QUS领域，开发了基于累积分布函数（CDF）的超声归一化CRE（NCRE）成像。但该超声NCRE成像存在动态范围有限的缺陷。加权CRE（WCRE）是信息论中CRE的一种变体，但尚未被纳入QUS。本研究旨在将WCRE引入QUS，提出超声归一化加权CRE（NWCRE）成像，并假设其可能具有比NCRE成像更高的动态范围。
二、研究内容与主要技术方法
研究人员提出了超声NWCRE成像方法用于肝脂肪变性表征，并集成并行计算以加速参数图生成。这是首次将信息论WCRE引入QUS领域的研究。研究人员还从数学上推导了NWCRE和NCRE的有限积分上界，将原始反常积分转化为可计算的常义积分。研究采用的主要关键技术方法包括：基于希尔伯特变换的包络检测；基于经验（Kaplan–Meier）CDF估计器的非参数CDF估计；梯形数值积分方法计算NWCRE和NCRE；并行计算方法加速参数估计；体模模拟实验（8种散射体数密度，每种50组随机体模模拟）；临床实验采用两组数据集——A组72例肝脏供体（以磁共振波谱测量的肝脏脂肪分数（HFF）为参考标准）和B组204例慢性乙型肝炎患者（以肝活检组织病理学为金标准参考），RF信号使用Terason Model 3000超声扫描仪和Model 5C2A凸阵换能器采集。
三、研究结果
3.1 体模模拟
代表性超声B型、NCRE和NWCRE参数图像显示，随着散射体数密度增加，NCRE和NWCRE参数图像的着色呈下降趋势。定量结果表明，所提出的超声NWCRE成像能够表征各种散射体数密度。从图像中还可视觉观察到，对于每种散射体数密度，NWCRE图像比NCRE图像具有更高的动态范围。Wilcoxon符号秩检验显示，体模模拟中NWCRE成像的动态范围显著高于NCRE成像（p < 0.0001）。
3.2 临床肝脂肪变性表征
在A组中，随着HFF增加，肝脏感兴趣区（ROI）内NCRE和NWCRE参数图像的着色总体呈下降趋势。NCRE和NWCRE均与log10(HFF)相关，NWCRE与log10(HFF)的绝对相关系数（Spearman r = ?0.6749，p < 0.0001）略高于NCRE（Spearman r = ?0.6695，p < 0.0001）。NWCRE成像的动态范围高于NCRE成像，Wilcoxon符号秩检验显示差异具有统计学显著性（p < 0.0001）。
在B组中，肝活检组织病理学显示G0、G1、G2和G3受试者数量分别为80、70、36和18。随着肝脂肪变性分级从G0升至G3，NCRE和NWCRE图像着色总体下降。NCRE和NWCRE成像诊断肝脂肪变性≥G1、≥G2和≥G3的AUC均为0.78、0.85和0.86。DeLong检验显示，NCRE和NWCRE在区分G0与G1–G3（p = 0.7956）、G0–G1与G2–G3（p = 0.7296）以及G0–G2与G3（p = 0.8330）时AUC无显著差异。NWCRE成像的诊断性能与NCRE成像相当，但动态范围显著更高（p < 0.0001）。
在计算效率方面，采用并行计算方法获取NWCRE图的Matlab平均运行时间为3.26 ± 0.35秒，而传统基于for循环的计算方法为11.06 ± 0.87秒；NCRE图分别为2.16 ± 0.23秒和10.95 ± 0.81秒。并行计算方法对NWCRE的加速约为3.4倍，对NCRE约为5.1倍。
四、讨论与结论
讨论部分指出，与基于模型的QUS包络统计方法相比，NWCRE成像不需要局部包络遵循特定统计分布，且允许更小的块尺寸进行参数估计，从而获得更高的参数成像分辨率。与基于直方图的Shannon熵成像相比，NWCRE成像依赖非参数经验CDF估计而非PDF直方图拟合，消除了对直方图调参的依赖。与NCRE成像相比，NWCRE保持了与HFF相似的相关系数和相当的肝脂肪变性分级诊断性能，同时提供显著更高的成像动态范围。更高的动态范围有助于改善参数图像内的视觉对比度，可能有利于观察临床实践中肝内脂肪变性的异质性。从声学组织建模角度看，正常肝脏由准规则分布的声学散射体组成，主要对应肝小叶；在肝脂肪变性中，大量大脂滴在肝细胞内积聚，改变了有效声学散射体的空间分布和数密度，散射体密度增加提高了背向散射超声RF信号的复杂性和不确定性，这支持了基于CDF的熵成像用于表征脂肪肝微结构变化的物理可解释性。
研究局限性包括：所有临床RF数据均使用单一超声扫描仪型号采集，系统相关因素未明确补偿；肝脏ROI仅由一名放射科医师手动勾画，未评估观察者内或观察者间变异性；NWCRE虽提供更高动态范围，但总体诊断AUC和与脂肪变性严重程度的相关性仅与NCRE相当；B组仅纳入慢性乙型肝炎患者，需在一般人群MAFLD队列中进一步验证。
研究结论为：本研究提出了一种名为超声NWCRE成像的新型QUS方法用于肝脂肪变性评估。研究人员推导了NWCRE和NCRE的有限积分上限，并纳入并行计算以提高算法效率。体模模拟实验证明NWCRE值随散射体数密度增加而降低。在临床验证中，NWCRE成像在肝脂肪变性分级方面取得了与NCRE成像相当的诊断性能（AUC比较所有p > 0.05），同时在体模和临床数据集中提供了统计学上显著更高的成像动态范围。作为一种不依赖直方图参数的基于CDF的熵成像方法，并行化NWCRE成像是一种潜在的用于表征肝脂肪变性的QUS技术。
