《Advances in Biological Regulation》：Apolipoprotein CIII as a Therapeutic Target in Obesity-Associated Metabolic Dysfunction
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载脂蛋白CIII（apoCIII）是脂质代谢的主要调节因子，其水平升高与心血管疾病风险增加相关。然而，越来越多的证据表明，apoCIII在肥胖相关代谢功能障碍和2型糖尿病（T2D）中也可能发挥重要作用。ApoCIII抑制脂蛋白脂酶（LPL）和肝脂酶，并损害富含
载脂蛋白CIII（apoCIII）是脂质代谢的主要调节因子，其水平升高与心血管疾病风险增加相关。然而，越来越多的证据表明，apoCIII在肥胖相关代谢功能障碍和2型糖尿病（T2D）中也可能发挥重要作用。ApoCIII抑制脂蛋白脂酶（LPL）和肝脂酶，并损害富含甘油三酯脂蛋白的肝脏清除，从而促进高甘油三酯血症。此外，apoCIII已被证实参与可能促成代谢性和血管性疾病的炎症过程。重要的是，胰岛素和葡萄糖调节apoCIII的表达，这为apoCIII与肥胖和糖尿病相关代谢紊乱之间提供了机制联系。在本综述中，研究人员总结了关于apoCIII与肥胖相关代谢功能障碍关系的现有证据。饮食诱导和遗传性肥胖模型表现出循环apoCIII水平升高以及胰岛中apoCIII表达增加。升高的apoCIII与脂质代谢受损、脂肪组织功能障碍、炎症、胰岛素抵抗和葡萄糖稳态紊乱相关。相反，使用反义寡核苷酸（ASO）药理学降低apoCIII可改善代谢功能障碍。这些效应似乎涉及超越甘油三酯降低的机制，包括增强脂蛋白清除、增加肝脏脂肪酸氧化和生酮作用，以及增加脂肪组织产热活性。初步临床证据表明，apoCIII降低也可改善肥胖、T2D和高甘油三酯血症个体的脂质和葡萄糖代谢及胰岛素敏感性。因此，apoCIII代表了肥胖相关代谢疾病的潜在治疗靶点。需要进一步的临床研究来确定在人类肥胖和糖尿病中靶向降低apoCIII的有效性、安全性和长期代谢效应。
论文解读
一、研究背景与意义
载脂蛋白CIII（apoCIII）是一种分子量约8.8 kDa的小分子蛋白质，是人类中含量最丰富的载脂蛋白之一。在血液循环中，apoCIII主要与富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）结合，包括乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL），也存在于低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）上。ApoCIII在脂质代谢中发挥重要作用，包括抑制脂蛋白脂酶（LPL）和肝脂酶，干扰肝脏对循环甘油三酯（TG）的摄取和清除。升高的apoCIII水平损害甘油三酯代谢和清除，导致循环脂质水平升高。
长期以来，高apoCIII水平与心血管疾病（CVD）风险增加相关，这不仅归因于血脂异常，还涉及参与动脉粥样硬化发展的炎症过程。ApoCIII诱导促炎介质如白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的分泌，促进单核细胞与血管内皮细胞的粘附，并增加LDL与动脉壁蛋白聚糖的亲和力，从而增加致动脉粥样硬化脂蛋白在血管壁的积聚。
升高的血清apoCIII水平不仅与CVD相关，还与1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）的易感性增加相关，提示其可能通过脂质非依赖机制参与糖尿病发病。在apoCIII基因调控的多种途径中，胰岛素和葡萄糖与糖尿病的关系尤为密切。生理条件下，胰岛素通过核转录因子叉头盒蛋白O1（Foxo1）介导抑制apoCIII基因表达。当胰岛素与胰岛素受体（IR）结合时，Foxo1被Akt磷酸化并从细胞核转位至胞质，从而失去转录活性。在胰岛素缺乏或胰岛素抵抗条件下，Foxo1保留在细胞核中，apoCIII转录增加。与胰岛素相反，葡萄糖通过碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）和肝细胞核因子-4α（HNF-4α）增强apoCIII基因表达。
随着肥胖诱导糖尿病患者的不断增加以及严重继发并发症导致预期寿命缩短的高风险，全球对基于潜在细胞机制寻找更有效治疗方法的需求日益迫切。本综述聚焦于apoCIII在肥胖诱导代谢紊乱中的作用。
二、主要技术方法
研究人员主要采用以下关键技术方法开展研究：一是饮食诱导和遗传性肥胖小鼠模型，包括高脂饮食（HFD）喂养的C57BL/6小鼠和ob/ob肥胖小鼠；二是人apoCIII转基因小鼠模型；三是靶向apoCIII的反义寡核苷酸（ASO）干预策略，采用预防与逆转双重实验设计；四是临床样本研究，包括143名健康志愿者高脂餐负荷试验以及15例肥胖合并T2D和高甘油三酯血症患者（10例接受volanesorsen治疗，5例接受安慰剂）的初步临床试验。
三、研究结果
饮食与apoCIII水平的关系。 当C57BL/6小鼠喂食含60%脂肪热量占比的高脂饮食后，小鼠变得肥胖并出现胰岛素抵抗，伴有糖耐量受损，同时血清水平及肝脏和胰岛内apoCIII表达增加。在ob/ob小鼠中，瘦素基因突变导致功能性瘦素缺乏，表现为摄食过度、肥胖、胰岛素抵抗和高血糖，随着胰岛素抵抗的发展，血清水平和胰岛apoCIII表达均增加。人apoCIII转基因小鼠喂食高脂饮食后比非转基因对照小鼠积累更多体脂，尽管食物摄入量、脂肪排泄和全身CO2产生相似，apoCIII过表达小鼠表现出脂肪组织质量显著扩张，循环瘦素水平约为对照小鼠的两倍。转基因小鼠血浆TG水平超过300 mg/dL，而对照组低于100 mg/dL。虽然两组从头脂肪生成速率相当，但转基因小鼠性腺周围和棕色脂肪组织（BAT）中外源性脂质潴留显著增加，同时伴有脂肪组织脂质动员受损，表现为基础脂肪细胞脂解和体内脂解指数降低。脂肪耐量试验显示apoCIII过表达小鼠餐后血浆TG清除延迟，非酯化脂肪酸（NEFAs）瞬时可利用性增加。这些发现表明apoCIII过表达通过增加餐后循环脂质的可利用性和组织潴留同时抑制脂肪细胞脂解，促进脂肪库进行性扩张。
在临床研究中，143名健康志愿者接受高脂餐后，所有个体TG和富含甘油三酯脂蛋白残粒均增加，但其中87名参与者的增加更为显著和持久。分析显示该组在所有时间点的空腹和餐后apoCIII水平均较高。在校正体质指数（BMI）、腰围、总胆固醇、LDL-胆固醇和apoB后，apoCIII被确定为餐后高甘油三酯血症（PPT）的独立危险因素。
降低apoCIII对肥胖相关代谢功能障碍的影响。 研究人员采用预防与逆转双重实验设计，在雄性C57BL/6J小鼠中，从高脂饮食开始即给予apoCIII靶向ASO治疗，或在小鼠已暴露于高脂饮食10周后开始治疗。结果显示，当ASO治疗与高脂饮食同时开始时，小鼠保持瘦削和代谢健康。更重要的是，已摄入高脂饮食10周的小鼠在降低apoCIII后表现出代谢改善，即使肥胖已初步确立。这表明apoCIII不仅是代谢功能障碍的标志物，还可能主动参与其发生和维持。
降低apoCIII的机制涉及脂质代谢的多重相互关联变化：增加脂酶活性和受体介导的肝脏循环脂质摄取；肝脏脂肪酸代谢转向氧化和生酮，脂质积累减少；肝脏产生的酮体随后被BAT利用；产热基因表达增加，包括解偶联蛋白1（UCP1）、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α（PGC-1α）、细胞死亡诱导DNA片段化因子α样效应因子A（CIDEA）和含正调节结构域16（PRDM16），同时BAT中LPL活性增加。这些观察表明apoCIII降低不仅降低循环甘油三酯，还改变全身能量底物的分布和利用。重要结果是葡萄糖代谢和胰岛素敏感性改善，尽管动物持续暴露于高脂饮食。
研究人员还考察了apoCIII降低对皮下脂肪组织（SAT）和内脏脂肪组织（VAT）的影响。apoCIII降低显著改善脂肪组织形态，高脂饮食诱导的SAT和VAT脂肪细胞肥大在ASO治疗后得到预防和逆转。同时，炎症细胞因子包括IL-1β、IL-6和TNF-α的表达降低。apoCIII降低还与更具代谢活性的脂肪组织表型相关，ASO治疗后产热和脂肪组织beiging相关基因表达增加。此外，ASO治疗小鼠分离的脂肪细胞对胰岛素介导的脂解抑制表现出改善的反应，提供了脂肪组织胰岛素敏感性增强的功能性证据。
在人类初步研究中，15名肥胖合并T2D和高甘油三酯血症患者（10例接受volanesorsen，5例接受安慰剂）每周皮下注射ASO治疗15周，结果显示血浆apoCIII和TG水平降低，HDL-胆固醇水平升高，同时观察到葡萄糖处理能力和胰岛素敏感性改善，治疗期结束时患者体重下降。
四、讨论与结论
总体而言，现有数据表明apoCIII不仅是血脂异常和心血管疾病风险的被动标志物，越来越多的证据提示apoCIII是参与肥胖相关代谢功能障碍和T2D发展的代谢通路主动调节因子。在肥胖和糖尿病动物模型中，使用ASO药理学降低apoCIII与代谢改善相关，人类研究中也存在类似效应的迹象。这些发现表明降低apoCIII可能影响多个相互关联的代谢疾病通路，而非仅通过降低甘油三酯发挥作用。
人类遗传学研究进一步支持apoCIII作为治疗靶点：apoCIII基因功能缺失变异导致终身较低的apoCIII水平，与有利的脂质谱、增加的胰岛素敏感性、降低的心血管风险和长寿相关。然而，apoCIII完全缺失已被证明会导致更显著的高脂饮食诱导肥胖和胰岛素抵抗，这凸显了实现适当程度apoCIII降低的重要性。
综上所述，apoCIII似乎是心脏代谢疾病中一个有前景的治疗靶点。最佳治疗策略可能是控制性的部分降低apoCIII，旨在实现apoCIII降低的代谢益处，同时避免完全抑制的潜在不良后果。需要进一步的临床研究来确定在人类肥胖和糖尿病中靶向降低apoCIII的有效性、安全性和长期代谢效应。
