老年人白质高信号区域的演变：一项系统评价和荟萃分析

《Ageing Research Reviews》：Progression of White Matter Hyperintensities in Older Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　• 白质高信号（WMH）即使在健康的衰老过程中也会随着时间的推移而增加。• WMH的进展随年龄的增长而加速，且与性别或种族无关。• 血管疾病发病率较高的样本显示出更快的进展速度。• 舒张压或平均动脉压较低的样本也显示出更快的进展速度。• 在最健康的人群中，较低的基线认知能力与更快的WMH增加相关。

引言
人类大脑在发育过程（Stiles和Jernigan, 2010）和衰老过程中（Cabeza等人, 2018; Raz, 2020）发生了显著的变化。几乎所有其结构和功能特征——皮层厚度、髓鞘含量、区域间连接性和功能一致性——都处于动态变化中。值得注意的是，同一种类型的改变，例如皮层变薄或局部扩散特性的改变，可能由不同的机制驱动，并在生命周期的每个阶段产生不同的后果。然而，有一种大脑特征因其与衰老的独特关联而脱颖而出，且不涉及发育过程：即T2加权（T2w）磁共振成像（MRI）扫描中出现的局部白质变化，表现为高信号区域。这些高信号区域，即白质高信号（WMH），在正常发育的大脑中不会出现。即使在成年后，中年人中WMH也很罕见（约占5%），但随着年龄的增长，其发病率逐渐增加，在八十多岁人群中几乎达到100%（de Leeuw等人, 2001）。鉴于WMH在老年人中的普遍性，临床观察者最初认为它们是相对良性的、正常的脑老化标志（Hachinski等人, 1987; Pantoni, 2008）。然而，后续的研究揭示了导致WMH的多种病理机制，并确定了WMH负担带来的显著风险和负面认知后果。

WMH的起源多种多样，涉及多种血管和病理生理现象：局部缺血、脱髓鞘、血管周围空间的扩张、脑室室管膜层的异常、神经元损失以及胶质增生（Debette和Markus, 2010; Matsusue等人, 2006）。脑血管的退化以及整体血管健康状况不佳似乎是WMH形成的主要原因。动脉粥样硬化及其后的内皮功能障碍（Li等人, 2018），以及加剧内皮损伤的血管和代谢风险因素（Tan等人, 2017）和血管壁的僵硬（Rigsby等人, 2007），被认为是促进WMH的最突出风险因素。此外，与年龄相关的慢性氧化应激加剧了神经血管耦合和血脑屏障（BBB）的功能，从而促进了WMH的出现和扩散（De Silva和Miller, 2016）。值得注意的是，这些以及WMH的其他重要关联因素主要来自横断面研究，而由于纵向数据的相对缺乏，对于WMH进展的驱动因素、前因和后果知之甚少。

尽管根据最近的一次PubMed搜索（访问日期为2026年3月30日），大约75%的WMH研究是横断面的，但纵向研究正在不断增加，表明WMH的体积和大小随时间呈年龄相关性增长（Cook等人, 2004; Del Brutto等人, 2022; Khodanovich等人, 2023; Liu等人, 2013; Moscufo等人, 2012a; Peters等人, 2020; Pfefferbaum等人, 2024; Song等人, 2022; Sudre等人, 2019）。量化WMH进展的速度及其调节因素和修正因素是本综述的核心内容。然而，在进行速度估计之前，我们首先回顾了可能影响WMH变化过程的因素和变量的相关报告。为了符合本综述的目标，我们只包括来自纵向研究的发现。

由于大多数WMH可以追溯到血管起源（Wardlaw等人, 2015），无论是横断面还是纵向研究，绝大多数文献都集中在探讨WMH积累的血管相关性上。使用综合血管风险评分的研究一致支持基线血管健康指标对WMH进展的贡献。在两项针对认知健康的老年人的纵向研究中，较高的心血管风险因素、衰老和痴呆发生率（CAIDE）评分（Low等人, 2022）以及较高的弗雷明汉风险评分（FRS）（Shearon等人, 2025）都预测了随访期间WMH的更快进展。然而，评估单个血管指标与WMH进展之间关系的纵向研究结果并不一致。例如，一些研究将血压控制的指标（如基线时的较高动脉血压（Tsao等人, 2016a）、长期平均收缩压和舒张压（Liu等人, 2023; Verhaaren等人, 2013a, 2013b）以及基线和中年时期的高血压（Scharf等人, 2019）与WMH进展加快或WMH扩展风险增加联系起来。尽管如此，使用相同指标的多个研究得出了相互矛盾的结果（Beyer等人, 2024; Del Brutto & Mera, 2022; Dickie等人, 2016; Liu等人, 2023; Schadev等人, 2007; White等人, 2011）。这些差异可能源于所采用的研究设计和测量方法的差异：动态血压评估与单次访问血压评估的对比、对多个协变量的调整（Dickie等人, 2016b, Verhaaren等人, 2013a, 2013b），以及对抗高血压药物的潜在混杂影响的忽视（Dufouil等人, 2005, Godin等人, 2011, Lai等人, 2020, Van Middelaar等人, 2018），以及未能考虑WMH消退的可能性（Bahrani等人, 2026）。

WMH的发展与其他单个血管指标（如血流脉动性）之间的关系更为复杂。纵向研究表明，在健康对照组中，基线时的循环脉动性与WMH进展相关（Kneihsl等人, 2020, Zhong等人, 2024），但在高血压患者中，较高的基线椎动脉脉动性指数预测了更严重的脑室周围WMH进展（Zhong等人, 2024）。此外，较大的WMH积累与基线时的动脉粥样硬化（Erten-Lyons等人, 2013）和较高的脉波速度（álvarez-Bueno等人, 2024）相关，但与其它重要的血管风险指标（如冠状动脉钙化指数（Kneihsl等人, 2024）、血压变异性（Liu等人, 2023）、颈动脉-股动脉脉波速度或中心脉压（Tsao等人, 2016b）无关。总之，虽然总体血管状况不佳通常预示着更快的WMH进展，但现有文献并未得出关于单个血管指标预测能力的明确结论。值得注意的是，在至少一项样本中，高血压与WMH进展之间的关联在女性中比男性更为明显（Scharf等人, 2019）。因此，在考虑血管对WMH发展的影响时，性别差异可能起到中介作用，应将其作为建模中的协变量。

尽管WMH被定义为血管起源的病变，但典型的年龄相关的血管改变并非孤立发生，而是反映了多种代谢紊乱和慢性炎症的综合作用，这些因素共同促进了脑血管的脆弱性。血管老化和代谢老化通过多种途径相互关联（Donato等人, 2018）。例如，内皮功能和能量稳态由共同的信号通路调节，如AMP激活的蛋白激酶（AMPK）（Hardie等人, 2006; Sartoretto等人, 2005）。在脂肪组织中，肾上腺素刺激改变了血管张力和脂解作用（Galitzky等人, 1993），从而形成了血管老化和代谢老化之间的紧密联系。糖尿病在初次评估时确实预测了更快的WMH进展（Marseglia等人, 2019），但代谢综合征则没有（Scharf等人, 2019）。在后一项研究中，代谢综合征的两个组成部分——高血压和空腹血糖——是男性WMH进展的显著预测因素，而肥胖指标则不是（Scharf等人, 2019）。这表明，血管调节和血糖控制的问题可能比肥胖本身更直接地与WMH发展相关。这也反映了使用二分法变量来指示代谢紊乱的存在，而不是通过连续指标进行测量的局限性（Daugherty等人, 2015; Ghisletta等人, 2023）。

在讨论血管风险对代谢稳态的影响时，还需要考虑第三个重要因素：衰老的免疫系统和改变的炎症反应，这些因素共同构成了所谓的“血管健康三联体”（Wadley等人, 2013）。内皮在血管老化过程中特别脆弱，是炎症分子合成和随后的免疫相关反应的主要场所（Karpe等人, 2002）。鉴于慢性炎症在衰老和神经退行性疾病中的关键作用（El Assar等人, 2013; Ferrucci和Fabbri, 2018; Raz等人, 2012; Raz和Daugherty, 2018），WMH进展也受到与炎症状态相关的生物标志物的影响，包括循环中的α1-抗胰蛋白酶（ACT）水平升高（Gu等人, 2019）、高血压患者的同型半胱氨酸水平（Hooshmand等人, 2016）和TNF-α浓度（Lindbergh等人, 2020）。然而，在同一项研究中，其他炎症标志物（如C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）与WMH进展无显著关联，这表明炎症标志物可能反映了多种独立或弱相关的病理途径，这些途径导致了WMH的增殖和脑小血管病（cSVD）（Gu等人, 2019）。值得注意的是，关于炎症和WMH的大多数发现都基于系统性炎症指标，或是从与强炎症反应相关的基因变异中推断出来的。由于神经炎症的主要载体是小胶质细胞（Ajoolabady等人, 2025），因此评估小胶质细胞活动在WMH进展中的作用至关重要。目前尚无研究解决这一挑战。总之，异常高的系统性炎症或较高的促炎反应倾向可能影响WMH进展，但在缺乏直接测量大脑炎症过程的数据的情况下，现有证据只能被视为相对薄弱。还需要注意的是，与至少一些WMH进展研究中使用的代谢和血管风险综合指标和潜在因素不同，目前还没有统一的指标来衡量全身或大脑特定的炎症反应倾向。

WMH的积累通常伴随着神经元损失、脱髓鞘和胶质增生，这些也是神经退行性疾病中常见的病理变化。事实上，cSVD经常与神经退行性疾病共存，尤其是在阿尔茨海默病（AD）中（Kim等人, 2022），并且它们可能涉及相互作用导致认知衰退或痴呆的病理机制（Alber等人, 2019; Kim等人, 2020; Schneider等人, 2007）。尸检研究表明，在社区居住的老年人中，包括AD和血管疾病在内的多重病理情况的频率高达74%（Rahimi和Kovacs, 2014）。鉴于这种高共病率，一些研究探讨了公认的神经退行性疾病生物标志物与WMH进展之间的关联。例如，神经丝轻链（NfL）是一种为轴突提供机械支持的细胞骨架蛋白，通常作为轴突神经退行的生物标志物使用（Norgren等人, 2003; Yuan等人, 2017）。纵向研究发现，基线时较高的神经丝轻链水平预测了非痴呆老年人（Kim等人, 2024）和患有神经退行性疾病或脑血管疾病的人（Sanchez等人, 2025）中WMH的更快进展。在非痴呆人群中，这种关联可能因高血压而进一步增强（Kim等人, 2024）。这些结果表明，轴突损伤与WMH进展相关，甚至可能先于或最终导致WMH进展。换句话说，参与神经退行的病理机制也可能在cSVD的进展中起作用。

另一个在cSVD背景下被研究的神经退行性疾病生物标志物是β-淀粉样蛋白（Aβ）。Aβ斑块和由磷酸化tau形成的神经纤维缠结是AD的主要特征，它们可能具有类似的血管起源（Hughes等人, 2014; Hughes等人, 2013）。除了在神经退行性疾病中的重要作用外，Aβ在WMH研究中也受到关注，因为它在脑淀粉样血管病（CAA）中普遍存在（Viswanathan和Greenberg, 2011）。在CAA中，Aβ的血管积累，尤其是Aβ40，可能通过过表达血清反应因子（SRF）和肌钙蛋白（Bell等人, 2009; Chow等人, 2007）损害小血管中的平滑肌细胞功能。一项纵向研究揭示了正电子发射断层扫描（PET）中的淀粉样蛋白吸收与认知正常老年人WMH进展之间的显著关联（Luo等人, 2023a）。非痴呆老年人在基线时血浆Aβ40（van Leijsen等人，2018年）或Aβ42（Kaffashian等人，2014年）水平较高，更有可能表现出白质高血压（WMH）的进展，而基线Aβ1–40水平较高与更快的WMH进展相关（Kaffashian等人，2014年）。在患有神经退行性疾病或脑血管疾病的老年人中，基线Aβ42/40比率较低也预示着更快的WMH进展（Sanchez等人，2025年）。虽然这不是本综述的重点，但也提出了相反方向的潜在影响，即血管周围引流系统功能障碍和血脑屏障（BBB）破坏可能会加剧大脑中的Aβ积聚（Grimmer等人，2012年）。在阿尔茨海默病（AD）病理研究中，Aβ的聚集会导致大脑结构的迅速恶化（Jang等人，2020年），这可能直接或通过其他病理变化（如tau蛋白沉积）间接促进WMH的形成（Terwel等人，2008年）。两项纵向研究使用不同的方法评估了tau蛋白负担，得出了不同的结果。在非痴呆老年人中，基线tau蛋白PET沉积与WMH进展无关（Cha等人，2024年），但在患有神经退行性疾病或脑血管疾病的参与者中，基线血浆p-tau181和p-tau217水平较高均预示着更快的WMH进展（Sanchez等人，2025年）。由于纵向研究数量有限且研究方法存在差异，目前尚无法得出明确结论。

发展WMH的遗传倾向是合理的，事实上，双胞胎研究显示WMH负担具有相对较高的遗传性（Atwood等人，2004年；Carmelli等人，1998年；Kochunov等人，2009年；Sachdev等人，2016年）。已经记录了几种表现出小血管疾病（cSVD）病变的单基因疾病，包括WMH，这些疾病遵循孟德尔遗传模式。例如，由NOTCH3基因突变引起的CADASIL（伴有皮质下缺血性卒中和白质脑病）和由GLA基因突变引起的法布里病（Dichgans，2007年；Razvi和Bone，2006年）。然而，这些单基因形式的cSVD仅占WMH负担总人口的很小部分，因此超出了本综述的范围。出于类似原因，双胞胎研究中观察到的高遗传性不太可能源于罕见的单基因突变（Sachdev等人，2016年）。此外，CADASIL及其类似状况与正常衰老的相关性尚不明确。在寻找驱动正常衰老过程中WMH出现的因素时，尚未发现具体目标突变，这与人类遗传学其他领域观察到的“遗传性丧失”现象一致（Maher，2008年；Turkheimer，2011年）。多项关于WMH的基因组范围关联研究（GWAS）表明，多个位点与较高的WMH体积相关，其中大多数位点也与升高的血管风险指标相关（Sargurupremraj等人，2020年）。然而，截至本文撰写时，尚无关于WMH进展率的GWAS研究。

在GWAS未能检测到的但经常在认知衰退风险因素研究中考虑的基因变异中，ApoE基因的双等位基因多态性（Utermann等人，1977年；Zannis等人，1981年）受到了最多关注。该基因控制血管中的脂质运输，是大脑脂质代谢和能量代谢的主要因素之一（Budny等人，2025年）。特别是其ε4变异株是心血管疾病（Mahley，2016年）和神经退行性病变（Corder等人，1993年）的风险因素。然而，在上述大样本GWAS中，该变异株并未被确定为WMH的遗传风险因素。尽管如此，由于其已知的血管和神经退行性风险，ApoE ε4被研究作为WMH进展轨迹的调节因子。在一项研究中，ε4ε4纯合子的WMH进展速度显著快于其他任何组，年平均进展率为22.5%（Sudre等人，2017年）。认知正常的ApoE ε4携带者随时间的WMH积累速度比ApoE ε33纯合子更快（Luo等人，2017年）。在某些研究中，ApoE ε4对WMH增长的影响仅在其他风险因素（如血糖控制不良）的相互作用下明显（Cox等人，2017年）。然而，其他纵向研究未发现该变异株对WMH进展的影响（Glans等人，2026年；Hayes等人，2026年；Moonen等人，2022年）。在一项包含29,965名受试者的42项研究的荟萃分析中，APOE ε4的存在与较高的WMH负担相关，APOE ε2变异株也是如此，后者还显著增加了脑梗死的风险（Schilling等人，2013年）。总之，遗传因素对WMH增殖的影响尚未确定，尽管在考虑额外的血管和代谢风险因素后，这一影响可能会变得更加明显。目前，相关研究的样本量太小且多样性不足，无法得出明确结论。

如前文所述，WMH的发展是各种病理途径的渐进性和累积性结果，反映了血管、代谢和炎症系统的功能障碍。因此，下游效应可能导致了除了cSVD病变积累之外的结构变化，尽管目前的纵向证据仍然混杂且具有区域性差异。一项研究报告了WMH快速进展与前额叶、枕叶和岛叶皮质变薄之间的关联，基线时尤其是颞叶、扣带回和岛叶皮质的厚度可以预测WMH进展，存在一定程度的双向关系（Bernal等人，2024年）。在一项专注于海马亚区的研究中，深层皮下结构WMH进展最快的患者的海马下角萎缩率显著更高（Pin等人，2021年）。相比之下，其他研究未在全球脑范围内或仅在内嗅皮层发现此类关联（Dickie等人，2016a；Hotz等人，2023年）。总体缺乏显著关联可能是因为研究中的队列相对健康，因为这些变化更常见于患有严重疾病或功能障碍的人群（Duering等人，2015年；Duering等人，2012年；Kim等人，2020年；Shirzadi等人，2023年）。

除了脑萎缩和皮质变薄外，探索WMH与其他重要脑特征（如功能连接性）之间的潜在关联较为罕见，这令人惊讶，因为WMH预计会破坏区域间的连接。在腹侧注意网络（VAN）相关的功能连接性中，只有VAN-VN（视觉网络）与脑室周围WMH之间表现出倒U形关系（Zhu等人，2022年）。重要的是，对WMH内部微结构改变的研究提供了WMH发展的见解。在FLAIR图像上，新发WMH的信号强度增加，而停滞的WMH的信号强度降低（Maillard等人，2014年）。尽管如此，新发和停滞的WMH在扩散张量成像（DTI）中的各向异性分数（FA）均低于正常外观的白质（Maillard等人，2014年）。甚至有人提出，WMH负担代表了白质的全局恶化，WMH评分与正常外观白质中的平均扩散率（MD）、磁化转移率（MTR）降低、FA降低以及纵向松弛时间延长有关（Maniega等人，2015年）。然而，在对轻度卒中患者的为期一年的随访观察中，观察到不同的模式。WMH消退的参与者在正常外观白质中的平均扩散率（MD）降低程度大于WMH进展的参与者（Wardlaw等人，2017年）。尽管基于DTI的白质连接性参数推断应谨慎解释（Jones，2010年），但这些发现可能表明大脑代谢系统发生了全局变化，最终导致白质恶化，最终形成WMH。这也表明WMH可能比一般的白质恶化更具可逆性，但需要进一步研究来阐明WMH消退和白质恶化的纵向变化。

与年龄相关的结构变化可能反映了（并驱动了）大脑能量代谢（De La Torre，2008年；Raz，2020年）的改变以及患亚临床缺氧和缺血区域的脑血流量（CBF）减少。尽管有限的横断面证据支持年龄相关膜修复活性下降伴随神经纤维萎缩的观点（Raz等人，2024年），但关于衰老大脑中能量代谢物轨迹与WMH相关的结构改变之间的关联知之甚少。尽管三十年前就观察到了大脑能量代谢受损与WMH之间的关联（DeCarli等人，1995年；Sappey-Marinier等人，1992年），但自这些研究发表以来尚未产生任何纵向证据。因此，能量代谢、脑血流量和WMH进展之间的领先-滞后关系仍不清楚。由于能量底物通过CBF输送到大脑，CBF的变化可以被视为能量缺陷的间接线索。两项有前景的纵向研究表明，WMH及其周围组织中较低的基线CBF可能先于WMH的形成，并在两到四年内预测WMH进展，但由于测量次数有限，因果关系尚不明确（Promjunyakul等人，2018年；Thammasart等人，2025年）。

到目前为止，我们讨论了WMH增殖的促成因素。我认为一个重要（或许更重要的）目标是了解WMH负担增加可能导致的后果。我们回顾了将WMH进展与感知、认知和行为领域水平和变化联系起来的证据。在老年人中，即使是在健康衰老过程中，也常观察到感觉和运动缺陷，包括感觉处理、平衡、步态、协调和运动速度的年龄相关下降（Peelle，2020年；Seidler等人，2010年），这些缺陷可能对日常活动产生不利影响。根据共同原因理论，大脑的结构变化（包括WMH积累）可能是从认知衰退到感觉运动缺陷等一系列年龄相关功能变化的根本原因（Baltes和Lindenberger，1997年）。通常在出现明显功能缺陷之前的早期衰老阶段，WMH的增殖成为潜在干预严重感觉运动障碍的信号。在老年人中，下肢功能的缺陷（通常通过Short Physical Performance Battery（SPPB）进行测量）引起了最大兴趣（Guralnik等人，1994年）。根据SPPB框架，下肢功能的缺陷表现为站立平衡、步态速度和从椅子上站立的速度下降。在一项纵向研究中，整体SPPB评分的下降与非痴呆老年人的较高基线WMH体积和更快的WMH进展相关（Moon等人，2018年）。然而，在另一项针对社区居住成年人的纵向研究中，WMH进展仅与从椅子上站立的速度相关，其中胼胝体压部的相关性最高（Moscufo等人，2012b）。步态速度的下降与总WMH（Pinter等人，2018年）以及脑室周围WMH（Silbert等人，2008年）的进展相关。尽管不同研究中的具体发现存在差异，但纵向证据一致表明WMH进展与年龄相关的运动下降有关。

除了共同原因理论外，感觉丧失与WMH进展之间的假定关联也可以用感觉剥夺理论来解释（Whitson等人，2018年）。鉴于WMH进展和感觉丧失都常与认知下降相关，可以合理推测WMH进展和感觉下降之间存在关联，并对认知产生协同效应。当前文献中的大多数研究关注WMH负担与老年性听力损失之间的关系，这是由于小血管疾病可能损害耳蜗动脉的功能。在社区居住的队列中，听力较差的参与者随时间的WMH积累更多（Kolo等人，2025年）。反过来，基线WMH体积并未预测听力敏锐度或言语感知的变化（Clark等人，2026年）。这两项研究表明，WMH负担与听力损失之间的关联可能具有方向性，因此支持感觉剥夺理论，但需要更多纵向研究来证实这一结论。扩散成像研究提供了额外的证据。研究表明，与健康对照组相比，患有噪声性听力损失的老年患者的白质微结构发生了变化（Huang等人，2024年），并且在老年人群中，基线时的听力敏锐度较低预示着左侧上纵束白质微结构退化更快（Boons等人，2025年）。随着白质高信号（WMH）的病理性质得到认可，理解其对认知表现的影响变得越来越重要。虽然横断面研究揭示了WMH负担与年龄敏感认知领域之间的中等关联（Gunning-Dixon & Raz，2000年），但关于WMH进展导致认知变化的发现仍然很少。关于基线认知状态与随后WMH变化之间关联的研究结果不一。一些研究没有发现不同诊断组之间的差异（Burton等人，2006a），而其他研究则表明基线WMH水平预示着更大的认知下降（Li等人，2024a）。一些研究报告了WMH进展增加与认知下降加速之间的显著关联（Jiménez-Balado等人，2019年；Li等人，2024a；Ritchie等人，2015年），但其他研究未观察到这种关联（Nylander等人，2018a）。在两项研究中，WMH进展与认知表现之间的联系仅限于顶叶（Brickman等人，2015年；Liu等人，2026年），或者仅在男性中发现（Burke等人，2019年）。WMH的类型可能在预测认知变化方面起作用，但报告的发现一致性较低。在一些研究中，仅脑室周围WMH就预测了持续认知恶化的风险（Silbert等人，2009年）和更快的认知下降（Jiménez-Balado等人，2019年）。相比之下，深部WMH的进展与逻辑记忆表现下降有关（Silbert等人，2008年），并且与认知健康的老年人的基线处理速度表现关系更为密切（Hotz等人，2021年）。相反方向的影响较少见，但较低的基线语义流利度而非字母流利度与WMH纵向增加有关（Vonk等人，2020年）。WMH消退的可能性进一步增加了复杂性。在血管性痴呆高风险人群中，词汇列表长延迟自由回忆表现仅与WMH增长相关，而与WMH消退无关（Bahrani等人，2023年）。另一方面，试验构建测试B的表现下降仅与WMH的增长和消退相关，而与WMH体积的总体差异无关（Bahrani等人，2021年）。即使在WMH进展中，现有WMH的扩张而非新出现的WMH也与情景记忆和执行功能下降相关（Maillard等人，2012年）。在某些情况下，即使没有WMH变化，也报告了认知下降与其他皮质下血管疾病（cSVD）病变之间的关系。例如，腔隙性梗死的出现预示着试验构建测试A表现的下降（Nylander等人，2018b）。这项关于促进WMH增殖及其认知和行为结果因素的调查所呈现的情况并不令人满意。研究的稀缺性因用于评估相关构念的指标多种多样而加剧。目前，从这种碎片化的信息中很难得出任何结论。我们将对这些发现碎片化的潜在原因及其缓解方法的讨论推迟到最后的讨论中，现在继续进行主要任务——WMH进展率及其调节因素的元分析。

首次尝试量化WMH进展是十多年前对WMH负担及其随时间变化的元分析（Kloppenborg等人，2014年）。然而，它仅涵盖了14项纵向研究，主要集中在WMH与认知之间的关系，排除了未引入协变量（如基线年龄、性别和教育程度）的研究，并且没有提供WMH进展率的估计（Kloppenborg等人，2014年）。两项较新的元分析按招募样本的人群分层，估计了WMH进展率，包括社区居住的老年人、小血管疾病患者、认知障碍患者和中风患者（Brown等人，2021年；Jochems等人，2022年）。对于社区居住的队列，他们分别报告了0.46 mL/年和0.56 mL/年的WMH进展率。基线时WMH较多的人随时间推移可能积累更多的WMH负担，这些最近元分析中的回归结果（Brown等人，2021年）和气泡图（Jochems等人，2022年）表明WMH进展随年龄加快，尽管没有对正常衰老中的这一假设进行严格的统计测试。值得注意的是，现有的元分析涵盖了包括神经和行为病理学在内的高度异质性队列。其中一项研究（Brown等人，2021年）基于这一异质性集合进行了调节变量分析，因此结果可能反映了所研究指标与人口统计学、健康状况和研究方案的相互作用。调节变量分析进一步限于少数报告了选定风险因素与WMH进展之间关联效应大小的研究，这可能导致汇总结果偏向显著性。在那项元分析中，高血压和当前吸烟被确定为WMH进展的显著预测因素，而糖尿病、高脂血症、脑血管疾病（CVD）和体重指数（BMI）的潜在调节效应由于数据有限而未得到量化。在最新的元分析（Jochems等人，2022年）中，作者进行了探索性亚组分析，以检查血管风险的一般影响，发现招募了高血压、糖尿病、小血管疾病（SVD）或多重血管风险因素的参与者的研究的WMH进展率更高。这些元分析没有直接解决血管和代谢风险因素对WMH进展的调节效应。此外，血管风险因素通常基于临床诊断作为分类变量处理，这可能会掩盖其负面效应的连续渐进性质。

为了评估与年龄相关的变化和个体变化轨迹的变异性，我们重点关注了WMH进展的纵向研究结果。只有纵向设计才能产生无偏的变化估计和其中的个体差异（Hofer和Sliwinski，2001年；Lindenberger等人，2011年；Molenaar，2004年；Nesselroade，1991年）。此外，横断面中介分析无法可靠地识别与年龄相关变化的有效中介因素（Maxwell和Cole，2007年）。我们的元分析延续并扩展了之前的元分析综述工作。第一项元分析涵盖了2013年中期之前发表的报告，重点关注WMH进展与认知变化之间的关系（Kloppenborg等人，2014年）。接下来的元分析范围超出了健康衰老的范畴（Brown等人，2021年），最新的元分析涵盖了39项不同的研究，重点关注健康老年人的进展率，但没有对潜在风险因素和研究特定变量施加的调节效应进行全面分析（Jochems等人，2022年）。在本文介绍的元分析中，我们将样本更新为包括此后发表的24项研究，同时将选择限制在健康人群，从而获得了54项研究的样本。我们还关注了人口统计学、血管、代谢和认知风险因素，以解释正常衰老人群中个体WMH进展率估计的差异。此外，我们检查了可能反映研究方案差异的效应异质性。当前的元分析遵循了PRISMA 2020指南，通过统计分析直接评估了偏倚风险。

**研究选择**
我们在2026年3月使用关键词（“white matter hyperintensities”或“white matter hyperintensity”或“white matter lesions”或“white matter lesion”或“leukoaraiosis”或“small vessel disease”）和（longitudinal或“follow-up”）以及（MRI或“magnetic resonance”和（volume或severity或score）在PubMed和EMBASE中进行了搜索，分别获得了2055篇和3690篇论文。

**纳入标准**
我们仔细检查了标题、摘要和全文，以排除不相关的论文或缺乏必要信息的论文。

**健康老年人中的WMH进展**
每项研究的效应及其对应的组别平均效应大小的森林图以及总体平均效应大小展示在图3中。在54项研究的样本中，合并效应大小（进展率）为0.53 mL/年，标准误差（SE）= 0.06，95%置信区间[0.413, 0.653]。排除临床患者的调查后，样本大小减少到48项研究，合并效应大小略低：0.49 mL/年，SE = 0.06，95%置信区间[0.368, 0.617]。

**讨论**
元分析的结果显示，即使在应用严格筛选标准的情况下，老年人群的WMH体积随时间也表现出显著增加，社区居住队列的结果与之前的元分析一致（Brown等人，2021年；Jochems等人，2022年）。通过汇总以绝对单位（mL/年）表示的WMH进展估计，我们保持了其在原始测量尺度上的解释，并避免了因观察到的变异性而导致的标准化。

**作者贡献声明**
Jin Liu：概念化、数据管理、正式分析、调查、方法学、可视化、撰写——原始草案
Naftali Raz：概念化、方法学、监督、撰写——审阅和编辑

**资金**
本研究未获得公共、商业或非营利部门任何特定资助机构的资助。

**利益冲突声明**
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

**致谢**
本研究部分得到了纽约州立大学帝国创新教授奖的支持（NR）。作者感谢Ulman Lindenberger教授对本文早期草稿的宝贵评论。

Jin Liu | Naftali Raz