《Ageing Research Reviews》：The Role of serine/arginine-rich splicing factors in cardiovascular diseases
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对全部12种经典SRSF成员在心血管组织和细胞类型中的表达谱进行了综合概述。总结了激酶/翻译后修饰调控、语境依赖的目标选择、剪接调节因子间的交叉互作以及非编码RNA如何塑造SRSF活性。综合阐述了SRSF在心血管疾病及年龄相关心血管表型中的语境依赖性作用。批判性评估了SRSF
对全部12种经典SRSF成员在心血管组织和细胞类型中的表达谱进行了综合概述。
总结了激酶/翻译后修饰调控、语境依赖的目标选择、剪接调节因子间的交叉互作以及非编码RNA如何塑造SRSF活性。
综合阐述了SRSF在心血管疾病及年龄相关心血管表型中的语境依赖性作用。
批判性评估了SRSF相关的小分子调节剂及基于基因或RNA的治疗策略。
重点指出包括因果验证、靶点选择性、递送及安全性在内的关键转化障碍，以指导未来精准治疗。
引言
心血管疾病（CVD）仍然是全球 morbidity 和死亡率的首要原因。受人口增长、人口老龄化以及代谢和其他可变风险因素暴露变化的驱动，其绝对疾病负担持续上升。根据2023年全球疾病负担（GBD）研究的最新数据，归因于心血管疾病的全球死亡人数从1990年的1310万增加至1920万，增幅达47%（Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risks 2023 Collaborators, 2025）。心血管疾病包括缺血性心脏病、非缺血性心肌疾病及血管疾病，而心血管衰老则参与了许多疾病的发病与进展（Chen et al., 2024）。尽管已有介入治疗和药物治疗可用，缺血性心脏病和高血压性心脏病仍是全球伤残调整生命年（DALY）损失的主要原因之一（Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risks 2023 Collaborators, 2025）。这一持续的负担凸显了未满足的治疗需求，并促使人们探索传统受体和酶靶向通路之外的调控机制，包括转录后基因调控。
转录后调控，特别是前体信使RNA（pre-mRNA）的替代剪接（AS），在心血管疾病的发病与进展中发挥关键作用。AS参与心脏发育、细胞特异性表型的形成以及病理条件下的组织重塑（Gotthardt et al., 2023, Hasimbegovic et al., 2021）。异常的剪接可改变收缩蛋白、离子通道和细胞骨架组分的表达或功能，从而参与心力衰竭和心律失常的发生（Gotthardt et al., 2023）。在调控剪接位点选择的RNA结合蛋白中，丝氨酸/精氨酸富集剪接因子（SRSFs）和异质核核糖核蛋白（hnRNPs）可以以转录本和语境依赖的方式发挥协同或拮抗效应（Cartegni et al., 2002）。
SRSF是转录后基因表达的关键反式作用调控因子，控制组成性剪接和替代剪接以及信使RNA（mRNA）的出核、稳定性和翻译。12种经典SRSF成员均含有一个或两个N端RNA识别基序（RRM）和一个C端精氨酸/丝氨酸富集（RS）结构域（Ge and Manley, 1990, Krainer et al., 1990a, Krainer et al., 1990b）。尽管RRM是序列特异性RNA识别的主要模块，RS结构域在剪接体组装过程中也能直接接触pre-mRNA（Shen and Green, 2004, Shen et al., 2004）。近期研究进一步表明，RS结构域优先结合富含嘌呤的RNA，并与RRM协同结合和解折叠RNA G-四联体（De Silva et al., 2026, De Silva et al., 2024）。RS介导的相互作用也参与相分离，并受磷酸化动态调控（Fargason et al., 2023, Fargason et al., 2025）。因此，RRM和RS结构域协同作用，而非作为具有固定功能的独立模块。尽管SRSF研究历史上主要聚焦于癌症领域，但越来越多的证据表明SRSF失调参与心血管发育和病理性重塑。
尽管SRSF与心血管生物学相关的证据日益增多，但在不同心血管背景下对各家族成员进行整合性比较的研究仍然有限。本综述总结了12种经典SRSF成员（表1）的结构域架构、生理功能及与疾病相关的角色。我们进一步考察了上游激酶和非编码RNA如何调控SRSF活性，以及下游RNA加工事件如何参与心血管重塑。最后，我们讨论了靶向SRSF干预的现有证据、转化挑战及未来方向。通过整合这些结构、机制和转化层面的内容，本综述概述了当前的研究进展，并指出了尚未解决的机制和转化问题。
各节摘要
SRSF的结构特征与动态修饰
根据RRM的数量，SRSF可大致分为单RRM成员和双RRM成员（表1）。在双RRM成员（如SRSF1）中，两个RRM协同识别复合RNA基序；而单RRM成员（如SRSF2）则通过成员特异性RRM表面识别不同的基序（?nk? et al., 2012, Pandit et al., 2013）。然而，RRM的数量并不能完全决定RNA结合的特异性或功能多样性。C端RS结构域是
SRSF家族在心血管疾病中的作用
SRSF家族成员在心血管稳态和病理性重塑中调控替代剪接及其他转录后RNA加工事件。SRSF丰度、活性或定位的改变与心血管发育、损伤反应和病理性重塑相关，尽管不同疾病和实验模型中的直接因果证据存在差异。本节重点聚焦于各SRSF家族成员在心血管
SRSF家族在心血管疾病中的关键机制网络
第3节阐述了各SRSF家族成员在特定疾病中的功能。本节则提炼出贯穿于不同心血管情境中的四个调控原则：上游激酶控制、语境依赖的目标选择、与其他心脏剪接调控因子的整合以及非编码RNA（ncRNA）介导的调节（图9）。
临床转化：靶向SRSF家族的治疗前景
鉴于SRSF参与心血管病理生理过程，SRSF及其调控通路正被探索为潜在的治疗靶点。目前的策略主要包括小分子调节剂和基于基因或RNA的治疗。本节评估了各治疗模态的现有证据、转化局限性及潜在优化策略。
当前局限、未来挑战及心血管疾病中SRSF的研究优先级
综合上述证据，SRSF家族成员参与心血管发育、稳态维持、疾病相关RNA加工以及潜在的治疗干预。然而，因果性、细胞特异性及临床证据仍然有限，因此有必要对现有证据和未来研究方向进行批判性评估。
现有证据在各SRSF家族成员和心血管细胞类型之间分布不均。本文总结的多数心血管研究涉及
基金资助
本研究受国家自然科学基金区域创新发展联合基金（编号：U22A20269）和湖北省"双百"协同创新项目（KJGC202500034）资助。
CRediT作者贡献声明
郭风明和沈波参与了综述的设计和构思。黄思惠、刘雨欣和高一鹏对内容进行了校对和改进。沈波负责经费支持，所有作者均批准了最终版本。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
郭风明|黄思惠|刘雨欣|高一鹏|沈波
