沉默的RAGE：帕金森病从轻度认知障碍到痴呆的炎症枢纽机制

《Ageing Research Reviews》：A silent RAGE: The inflammatory pathway to dementia in Parkinson’s disease

　　

RAGE作为关键枢纽，协调帕金森病轻度认知障碍（PD-MCI）和帕金森病痴呆（PD-D）中的认知衰退。α-突触核蛋白（α-syn）、淀粉样蛋白-β（Aβ）与tau蛋白的共病理协同加速痴呆进程。RAGE与Toll样受体4（TLR4）协同驱动小胶质细胞过度炎症。RAGE的激活可阻断长时程增强（LTP）并诱导成熟树突棘丢失。靶向RAGE配体结合或调节可溶性RAGE（sRAGE）为疾病修饰治疗提供了新途径。

帕金森病（PD）是以运动症状为核心特征的多系统神经退行性疾病，但认知衰退已成为最主要的非运动负担之一。认知损害沿PD伴轻度认知障碍（PD-MCI）向PD痴呆（PD-D）的连续谱进展，PD-MCI和PD-D的点患病率分别约为27%和30%。仅凭皮质路易小体病理无法充分解释PD-D的严重程度，“共病理假说”认为α-突触核蛋白（α-syn）与阿尔茨海默病（AD）型淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau蛋白协同作用，加速突触与神经元丢失。然而既往研究多将PD-D病理标志、PD-MCI临床分期与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）介导的神经炎症孤立评估，或主要从AD范式外推，缺乏统一机制模型。因此，研究人员在《Ageing Research Reviews》发表综述，系统整合证据并提出RAGE作为连接多蛋白毒性、神经血管损伤与慢性炎症的关键枢纽，驱动PD-MCI向PD-D转化。

研究人员以PubMed、Scopus和Web of Science为主要数据库，系统检索2015—2025年关于PD、认知衰退、RAGE/sRAGE、神经炎症、α-syn、HMGB1、Aβ、tau等主题的同行评议英文文献，并通过引文追溯纳入更早期的基础机制研究。证据类型包括体外机制实验、非人类动物模型和人类临床/尸检队列；AD、糖尿病与脓毒症模型被纳入以绘制RAGE通路动态，但在分析阶段与原发性α-syn驱动的PD模型严格区分。人类证据中包括16项对照队列、1800余名受试者的荟萃分析，以及PD-MCI/PD-D患者的影像、血清/脑脊液生物标志物和尸检脑组织研究。

研究结果可概括为以下方面。（1）RAGE-萎缩-网络轴：结构MRI与代谢PET研究显示，PD-MCI到PD-D的进展伴随海马、丘脑、壳核、杏仁核等关键网络节点的双侧灰质萎缩，以及颞、顶叶新皮质变薄；RAGE通过促进血脑屏障（BBB）高通透性、小胶质细胞活化和突触/神经元凋亡，参与这种宏观萎缩的形成。（2）RAGE多配体受体与神经炎症：RAGE表达于神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞，可结合AGEs、S100/钙卫蛋白、Aβ、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、HSP70、脂多糖（LPS）及α-syn，激活核因子κB（NF-κB），上调TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子和活性氧（ROS）。（3）小胶质细胞预激与RAGE-TLR4协同：α-syn慢性蓄积作为“第一击”预激小胶质细胞，外周感染或肠屏障渗漏释放的HMGB1/LPS作为“第二击”；RAGE与TLR4/MD-2协同放大炎症，RAGE还作为内吞受体促进HMGB1复合物进入内溶酶体，形成非消退性神经毒性循环，加速PD-MCI向PD-D转化。（4）RAGE-RIPK1信号：RAGE胞内尾段（ctRAGE）与受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）死亡域结合，激活caspase-8及IL-6、IL-1β、IL-18释放；模拟RIPK1结合基序的干扰肽可阻断该互作并改善糖尿病小鼠认知，但该机制在PD-D中尚需验证。（5）外周免疫细胞浸润与肠-血管-脑通路：骨髓嵌合实验证明外周单核细胞RAGE通过上调P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）介导脑内浸润；肠道菌群失调激活肠胶质细胞分泌S100B，经迷走神经逆行和体循环两条通路损伤BBB，使中枢对继发外周炎症的敏感性升高。（6）α-syn/Aβ/tau的汇聚：RAGE是Aβ跨BBB内流转运体，而LRP-1、P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）和类淋巴回流清除功能下降导致Aβ蓄积；全基因组筛选显示RAGE是tau寡聚体的神经元受体，介导其内吞和跨突触传播；RAGE也可与α-syn相互作用，但糖化α-syn的直接结合仍需体内验证。（7）突触可塑性损伤：电生理研究显示RAGE配体急性作用阻断海马长时程增强（LTP），经由p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号，导致AMPA受体内化和NMDA受体GluN2B/GluN2A比值升高，选择性丢失蘑菇型树突棘，下调突触后密度蛋白95（PSD-95）和突触素，造成早期功能性突触衰竭。（8）非人类模型证据：在大鼠海马RAGE敲低、抗RAGE抗体中和、RAGE基因敲除及sRAGE递送等模型中，RAGE对记忆、抑郁样行为、运动功能、血管认知等的影响因脑区和激活状态而异，提示其作用具有情境依赖性。（9）人类研究证据：尸检研究显示AD和路易体痴呆脑内RAGE/AGE表达升高，RAGE分布向内皮细胞转移；荟萃分析证实循环sRAGE在神经认知障碍中普遍降低，尤其50岁以上及临床痴呆患者；低基线脑脊液Aβ_1-42可预测PD快速向痴呆转化；RAGE下游炎症因子IL-6、IL-1β、IL-18及氧化应激标志物升高，并与TSPO-PET显示的小胶质细胞活化相关。（10）治疗学策略：综述归纳了四种可能同时激活的RAGE促炎机制——RAGE-HMGB1介导的小胶质细胞预激/放大、RAGE对α-syn/Aβ/tau的直接结合与传播、RAGE-RIPK1胞内信号、以及RAGE-PSGL-1介导的外周免疫浸润，并据此提出小分子拮抗剂（如FPS-ZM1）、HMGB1抑制剂（甘草酸）、RAGE-RIPK1干扰肽和增强sRAGE/esRAGE水平等干预策略；azeliragon III期试验失败提示需按代谢功能障碍或甲基乙二醛应激进行患者分层。

讨论部分强调，RAGE不是被动炎症标志物，而是协调蛋白病传播、神经炎症、外周免疫浸润和神经血管单元功能障碍的共同枢纽；在PD-D这一α-突触核蛋白病与Aβ/tau共病理并存、并叠加代谢紊乱和慢性炎症的疾病中，上述RAGE通路可能同时激活，形成自我放大的神经退行循环。结论是：RAGE是连接α-syn、Aβ、tau共病理与认知崩溃的核心枢纽，通过多机制协同驱动PD-MCI向PD-D转化；靶向RAGE配体结合、阻断RAGE-RIPK1互作或调节sRAGE均是有前景的疾病修饰治疗策略，但需在PD特异性α-syn共病理模型中验证，并通过纵向人类队列确证sRAGE作为预后及分层生物标志物的价值。