UVB辐照皮肤病理生理机制：炎症、氧化应激与神经免疫交互作用

《Pathophysiology》：Pathophysiological Mechanisms of UVB Irradiation in the Skin: Inflammation, Oxidative Stress and Neuroimmune Interactions

　　

摘要专业翻译 紫外线B（UVB）辐照，波长范围为290–320 nm，是到达地球表面的太阳辐照中具有生物学活性的部分，对人体皮肤产生显著影响。由于其高能量，UVB穿透表皮并与细胞成分（尤其是DNA）直接相互作用，导致环丁烷嘧啶二聚体（CPDs）等光产物的形成。与此同时，UVB暴露诱导活性氧（ROS）的生成，促进氧化应激以及对脂质、蛋白质和遗传物质的损伤。这些事件激活关键胞内信号通路，包括NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），导致促炎介质的产生，从而放大皮肤炎症。除经典的炎症和氧化机制外，新近证据强调了皮肤中神经免疫交互的作用，涉及神经末梢、神经肽与免疫细胞之间的串扰，这有助于调节UVB暴露后的局部免疫应答。这些过程的整合在UVB诱导皮肤损伤的病理生理学及皮肤病发生发展中发挥核心作用。本综述将讨论UVB辐照触发皮肤应答的分子和细胞机制，重点阐述炎症、氧化应激和神经免疫通讯。此外，将讨论基于病理生理机制的当前及新兴治疗策略，包括抗氧化剂、抗炎化合物和光防护方法，以突出改善UVB诱导皮肤损伤预防与治疗的潜在途径。

论文主体内容总结

1. UVB辐射

紫外线辐射（UVR）是造成皮肤损伤的主要外源性环境因素，按波长分为UVA（320–400 nm）、UVB（290–320 nm）和UVC（200–290 nm）。UVA穿透力强，可达表皮、真皮甚至皮下组织；UVB穿透力较低，其有害效应主要集中在表皮和真皮浅层。到达地球表面的UVR约95%为UVA，仅约5%为UVB。尽管UVB占比小，但由于其直接损伤DNA、RNA、蛋白质等细胞成分，在光致癌中发挥更重要作用。UVB估计可穿透皮肤约0.1 mm，而UVA可达约0.8 mm。大气中的臭氧、水蒸气、氧气和二氧化碳可吸收全部UVC和约90%的UVB。影响地表UVR水平的主要因素包括太阳高度角、每日时段、季节、纬度、海拔、臭氧浓度、云量和地表反射。辐射照度以W/m2或W/cm2表示，辐射暴露量（常称为剂量）以J/m2或J/cm2表示，由辐射源照度和照射时间决定。

2. 方法

本综述基于作者经验和相关文献的批判性解读撰写。文献检索于2026年3月至8月在PubMed数据库进行，检索词涵盖UVB辐射与皮肤损伤、炎症与氧化应激、皮肤免疫细胞、神经免疫交互以及光防护与治疗策略等主题。未设置发表年份下限和语言限制，纳入了经典研究、体外和体内实验研究、人体研究及相关综述。

3. 皮肤的结构与免疫系统

皮肤是机体与外界环境的主要界面，分为表皮、真皮和皮下组织三个主要层次。表皮主要由不同分化阶段的角度形成细胞（角质形成细胞）构成，分为基底层、棘层、颗粒层和角质层。角质层富含结构蛋白的角度形成细胞（角质细胞）和以脂质为主的细胞外基质组成，主要脂质成分包括神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸，同时发挥"由外向内"和"由内向外"屏障功能。表皮中的有核层通过紧密连接、桥粒和黏附连接等细胞间黏附结构参与通透性控制。

角质形成细胞不仅是主要的结构细胞，还充当重要的免疫哨兵，表达包括Toll样受体（TLRs）在内的模式识别受体，激活后可产生细胞因子、趋化因子和抗菌肽。表皮还含有黑素细胞、朗格汉斯细胞和T淋巴细胞。朗格汉斯细胞是表皮驻留的抗原呈递细胞，持续监测表皮微环境，激活后可向引流淋巴结迁移，参与T细胞应答的激活或调节。

真皮分为乳头层和网状层，含有以胶原和弹性纤维为主的细胞外基质、成纤维细胞、血管和淋巴管、神经末梢、皮肤附属器及多种免疫细胞。成纤维细胞负责合成和维持细胞外基质成分，也能产生细胞因子、趋化因子和生长因子。真皮驻留的免疫细胞包括树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞和T淋巴细胞。肥大细胞分布于血管、皮肤附属器和神经末梢附近，其颗粒含有组胺、蛋白酶等生物活性介质，也能产生细胞因子、生长因子、前列腺素和白三烯。

皮肤相关淋巴组织（SALT）概念将皮肤定义为由专业免疫细胞和结构细胞共同组成的免疫系统。皮肤广泛分布感觉神经纤维，外周神经末梢不仅能感知机械、热和化学刺激，还能释放神经递质和神经肽（如P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）），调节血管、上皮和免疫功能，构成双向神经免疫通讯。

4. UVB辐射的非神经元细胞和分子机制

4.1. UVB辐射的细胞靶点

UVB辐射主要作用于表皮，角质形成细胞是主要细胞靶点，但光损伤的生物学后果涉及多种皮肤细胞群的协调应答，包括黑素细胞、成纤维细胞、朗格汉斯细胞、肥大细胞和内皮细胞，形成调控炎症、氧化应激、免疫应答、血管变化和组织重塑的整合网络。

4.2. 角质形成细胞

角质形成细胞是UVB辐射的主要细胞靶点，UVB通过形成环丁烷嘧啶二聚体（CPDs）诱导直接DNA损伤。损伤触发细胞周期阻滞和DNA修复（由着色性干皮病A组蛋白（XPA）介导），损伤过度时则诱导凋亡。凋亡的角质形成细胞转化为晒伤细胞（SBC），该过程由促凋亡基因Bax和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）介导。UVB暴露还通过线粒体功能障碍和产氧化酶激活促进ROS生成，激活MAPKs、NF-κB和AP-1等信号通路，产生促炎细胞因子、趋化因子和脂质介质。

4.3. 黑素细胞

黑素细胞位于表皮基底层，通过激活小眼畸形相关转录因子（MITF）、酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白增加黑色素生成。UVB损伤的角质形成细胞释放α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）、内皮素-1（ET-1）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和CCL20等因子，增强黑素细胞存活、刺激黑色素生成并减少氧化应激。

4.4. 成纤维细胞

真皮成纤维细胞响应照射角质形成细胞释放的TNF和IL-1α等细胞因子，激活信号回路，分泌CCL2和CCL8等趋化因子，招募MMP9?CD14?髓系细胞，后者是基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的主要来源，降解胶原IV等结构成分，导致基底膜破坏和UV诱导皮肤炎症进展。

4.5. 朗格汉斯细胞

UVB暴露后，朗格汉斯细胞被激活并向引流淋巴结迁移，参与抗原呈递和免疫调节。朗格汉斯细胞通过调控中性粒细胞趋化因子（包括CXCL1和CXCL2）的表达，促进中性粒细胞快速招募至受损皮肤，招募的中性粒细胞释放TNF-α，促进严重受损角质形成细胞的清除和晒伤细胞形成，维持表皮稳态并限制光致癌相关的基因组不稳定性累积。

4.6. 肥大细胞

肥大细胞是主要位于真皮的长寿命驻留免疫细胞，分布于血管、外周神经、毛囊和腺体周围。其胞质颗粒富含组胺、蛋白酶、细胞因子、生长因子和脂质介质。UVB照射促进肥大细胞活化，其来源的介质增加血管通透性、促进白细胞招募并放大炎症信号。肥大细胞还可迁移至引流淋巴结并产生免疫调节介质（包括白细胞介素-10（IL-10）），参与UV诱导的全身免疫抑制。

5. UVB辐射对皮肤的影响

UVB辐射是日晒相关炎症和有害效应的主要原因，慢性暴露导致光老化、免疫调节、DNA损伤和皮肤癌发生。UV诱导组织损伤的两大机制为：直接DNA损伤（形成嘧啶二聚体等光产物）和间接损伤（通过ROS诱导氧化修饰）。UVB促进ROS过度产生，超氧阴离子（O?•?）和过氧化氢（H?O?）损伤多种细胞大分子，诱导脂质过氧化（LPO），导致膜完整性丧失。O?•?还促进白细胞招募并激活炎症细胞因子级联反应。UVB诱导的炎症表现为红斑、水肿和表皮增厚，与TNF-α和白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子产生增加相关。

5.1. 炎症和氧化应激通路

UVB暴露后皮肤炎症由ROS启动，损伤相关分子模式（DAMPs）也可激活炎症信号通路。TLR4通过MyD88依赖途径激活NF-κB信号通路，经TRAF6激活IKK复合物，导致IκBα磷酸化和NF-κB核转位。ROS可直接通过IκBα蛋白残基磷酸化激活NF-κB。NF-κB通路诱导IL-1、IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α等炎症细胞因子表达。PI3K/AKT信号通路响应DNA损伤和炎症而激活，AKT磷酸化调节角质形成细胞增殖和NF-κB磷酸化。UVB照射皮肤中，Rac和Cdc42激活MEKK1并激活MAPK通路，下游p38和JNK激活导致环氧合酶-2（COX-2）、激活蛋白-1（AP-1）和caspase-3表达增加。JAK-STAT信号通路参与多数炎症细胞因子的胞内信号转导。角质形成细胞中NLRP3炎症小体激活参与IL-1β和IL-18分泌。UVB照射的HaCaT细胞中，ROS或DNA损伤激活cGAS-STING通路，胞质DNA激活cGAS产生cGAMP，STING与TBK1形成复合物，激活I型干扰素（IFN）和炎症细胞因子相关转录因子。氧化应激激活ERK、JNK和p38等MAPK通路。Nrf2驱动HO-1、GSTs、SOD、CAT、NQO1和硫氧还蛋白等抗氧化防御基因表达。MAPKs触发AP-1转录活性，增强MMPs表达，MMPs降解胶原和弹性蛋白等细胞外基质成分，加速皮肤胶原分解，导致光老化。黑素细胞中，黑色素生成是氧化应激的重要来源，酪氨酸酶介导的酪氨酸和L-DOPA氧化产生反应性醌中间体和O?•?。

5.2. 神经免疫和神经内分泌通讯

皮肤不仅是物理屏障，还是高度特化的神经免疫界面。皮肤由初级感觉神经末梢支配，伤害感受器分为肽能型（产生和释放SP和CGRP等神经肽）和非肽能型（主要利用谷氨酸和ATP传递信号）。IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子被外周神经末梢识别，导致神经元膜去极化和动作电位产生。伤害感受器向皮肤释放神经肽和神经递质，促进局部血管扩张和毛细血管通透性增加。UVB暴露后，角质形成细胞可产生神经生长因子（NGF）等神经内分泌介质。顺式尿刊酸（cis-UCA）由UVB辐射诱导反式尿刊酸异构化形成，可激活外周感觉神经元并诱导CGRP和SP释放。

CGRP与UVR诱导的免疫抑制密切相关，通过激活CGRP受体、增加环磷酸腺苷（cAMP）和诱导IL-10，降低朗格汉斯细胞抗原呈递能力并减少共刺激分子（如CD86）。SP则具有促炎特征，通过NK1R受体直接作用于角质形成细胞，刺激IL-1、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子产生。血小板来源的5-羟色胺（5-HT）通过5-HTR2B受体直接激活SST?痒觉感受器，介导UVB诱导的瘙痒。NGF由暴露于UVR的角质形成细胞主要产生，UVB暴露后8至12小时达峰值，属于延迟反应，负责维持后续数小时的神经免疫激活。TRP通道家族参与多种物理和化学刺激的检测和转导。UVB激活表皮角质形成细胞中的TRPV4通道，促进钙离子（Ca2?）内流、增加ET-1表达并发展辐射相关疼痛和皮肤损伤。UVR激活人角质形成细胞中的TRPV1通道，诱导持续性Ca2?内流并促进基质金属蛋白酶-1（MMP-1）表达。TRPA1通道参与UVB诱导的皮肤炎症，TRPA1阻断可减少水肿形成、炎症细胞浸润和氧化应激。TRPM8通道激活可减少角质形成细胞中UVB诱导的PGE?产生，发挥调节和/或抗炎作用。

6. 针对UVB诱导皮肤损伤的潜在治疗策略

6.1. 基于抗氧化剂的策略

植物来源抗氧化剂通过多靶点机制发挥保护作用。经典抗氧化剂包括维生素C和E、类胡萝卜素和多酚。Cordia verbenacea提取物可减少UVB照射无毛小鼠皮肤中的LPO和炎症损伤。槲皮素可减少氧化生物标志物和炎症浸润，微囊化可显著提高其生物利用度和疗效。海洋来源化合物如从Ecklonia cava分离的间苯三酚衍生物dieckol可抑制UVB诱导的ROS积累、抑制胶原酶活性、促进胶原合成并通过协调调节NF-κB、AP-1和MAPK通路下调促炎细胞因子。人参酚酸可保护表皮屏障功能、减少经表皮水分流失（TEWL）、抑制MMPs并抑制COX-2和细胞因子表达。激活Nrf2信号通路是机制上具有说服力的抗氧化策略，萝卜硫素、姜黄素和多种黄酮类化合物可诱导Nrf2核转位，上调HO-1、SOD、CAT和谷胱甘肽-S-转移酶等内源性保护酶。微囊化、纳米结构脂质载体和水凝胶系统可优化皮肤递送并延长治疗效果。植物来源外泌体样纳米颗粒和聚多巴胺纳米颗粒等生物仿生系统具有强效ROS清除和抗炎特性。

6.2. 抗炎和促消退策略

多酚和黄酮类化合物（包括白藜芦醇、槲皮素、橙皮苷甲基查尔酮、反式查尔酮和柚皮素）抑制NF-κB激活、抑制细胞因子产生并减轻氧化应激。COX-2抑制和下游细胞因子抑制是重要抗炎机制。脂氧素A4通过ALX/FPR2受体通路抑制UV诱导的皮肤炎症和氧化应激，maresin 1减少UVB暴露后的炎症和氧化参数，resolvin D2减少UVB照射无毛小鼠皮肤中的氧化应激、细胞因子产生和NF-κB激活，阿司匹林触发的resolvin D1（AT-RvD1）减弱白细胞招募、氧化损伤和炎症信号通路。乙酰水杨酸的部分保护作用依赖脂氧素和resolvin信号通路。

6.3. 光防护策略和皮肤屏障保护

光防护是预防UVB诱导损伤的主要策略，但传统UV滤光剂不足以预防UVB暴露引发的全部氧化、炎症和基因毒性损伤。槲皮素、dieckol和人参酚类等植物化合物具有超越UV吸收的联合光保护活性，涵盖ROS清除、抗炎信号、MMP抑制和表皮屏障功能恢复。

6.4. DNA修复和抗光老化策略

含有DNA修复酶（光裂合酶和核酸内切酶）的局部制剂可减少UV诱导的致突变光产物。抑制MMPs对防止胶原降解和慢性UVB暴露驱动的光老化表型至关重要，海洋来源和植物来源化合物均可减少MMP表达并促进胶原生物合成。

6.5. 神经免疫调节策略

UVB暴露激活皮肤感觉神经末梢，触发神经肽释放，调节局部炎症、免疫应答和疼痛感知。针对CGRP、SP、NGF、α-MSH和内源性阿片类物质的治疗策略是新兴且主要为实验性的领域。

6.6. 基于神经肽和受体的策略

CGRP拮抗剂通过微针系统递送可减少神经源性炎症和疼痛。TRPV1通道调节可减少神经肽释放和巨噬细胞激活。β-内啡肽信号通过抑制NF-κB和mTOR通路保护屏障功能。CB1/CB2受体被UV照射直接激活，其信号调节NF-κB激活和MAPK级联反应。UVB诱导的前脑啡肽?调节性T细胞扩增有助于组织修复和免疫稳态，树突状细胞表达的尿皮质素2介导UV暴露后调节性T细胞依赖的免疫抑制。

6.7. 综合治疗视角

UVB诱导皮肤损伤的病理生理机制形成相互连接的网络，氧化应激触发炎症信号，炎症激活神经免疫通路，神经肽进一步调节免疫和氧化应答。联合策略整合抗氧化剂、抗炎和促消退介质、神经免疫调节剂及先进药物递送系统，可能提供优于任何单一方法的更优和更持久的光防护效果。

7. 结论

UVB辐射暴露触发涉及多种细胞类型和相互连接的分子机制的复杂皮肤应答。遗传物质损伤、ROS产生增加和炎症通路激活是该过程的核心事件。氧化应激和炎症在UVB辐射的皮肤应答中紧密相连，ROS增加可损伤脂质、蛋白质和DNA，同时激活产生炎症介质的信号通路。新近证据表明，皮肤对UVB的应答还依赖于驻留细胞、免疫细胞和外周神经末梢之间的广泛通讯。光诱导和神经内分泌介质的产生、感觉通道的激活和神经肽的释放表明皮肤不仅是辐射的被动靶标，更是能够整合环境刺激与局部和全身应答的感觉和免疫调节器官。鉴于UVB诱导皮肤损伤源于多条相互连接的途径，结合光防护、氧化应激控制、炎症调节、促炎消退和神经免疫交互调节的综合策略可能具有更大的治疗潜力。