《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Glycosylation in colorectal cancer: From tumor-intrinsic signaling to the host–microbiome glyco-interface
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摘要越来越多的研究表明，异常糖基化是结直肠癌（CRC）中的一个关键调控层次，其作用不仅限于肿瘤细胞内源性信号传导，还塑造肿瘤微环境及宿主-微生物组相互作用。在免疫微环境中，糖基化调控经典检查点（包括PD-L1）的稳定性和活性，而肿瘤相关糖链通过与MGL、DC-SIGN、Sig
摘要
越来越多的研究表明，异常糖基化是结直肠癌（CRC）中的一个关键调控层次，其作用不仅限于肿瘤细胞内源性信号传导，还塑造肿瘤微环境及宿主-微生物组相互作用。在免疫微环境中，糖基化调控经典检查点（包括PD-L1）的稳定性和活性，而肿瘤相关糖链通过与MGL、DC-SIGN、Siglecs及半乳糖凝集素相互作用形成糖免疫检查点，影响T细胞功能障碍、巨噬细胞极化、树突状细胞耐受及NK细胞活性。这些机制支持新兴的糖免疫治疗策略，如靶向去唾液酸化、糖型特异性靶向及与免疫检查点阻断联合治疗。糖基化还在宿主-微生物组界面充当分子语言。位点特异性上皮糖蛋白、黏蛋白O-糖型、双向宿主-细菌岩藻糖基化、IgA相关糖链识别以及微生物糖链利用可能共同塑造与CRC相关的菌群失调及黏膜炎症。将粪便糖蛋白质组学与微生物组分析相结合，可能进一步实现无创筛查与患者分层。本综述强调糖基化是连接肿瘤生物学、抗肿瘤免疫与微生物组生态的多维度界面，对CRC的生物标志物开发和精准治疗具有重要意义。
引言
结直肠癌（CRC）仍是全球重大健康挑战，在全球范围内最常见恶性肿瘤和癌症死亡原因中名列前茅。尽管在早期检测、手术技术、系统治疗及免疫治疗方面取得了显著进展，但转移性、复发性或对治疗耐药的CRC患者预后仍不理想[1]。这一临床现实凸显了识别驱动肿瘤进展和治疗失败的调控机制以及开发克服原发性和获得性耐药策略的迫切需求。
糖基化是最丰富、结构多样且生物动态性最强的翻译后修饰之一。它由广泛的糖基转移酶和糖苷酶网络协调调控，产生高度异质的糖蛋白、糖脂和糖链结构库[2]。糖基化并非静态的分子装饰，而是参与调控蛋白质折叠、转运、稳定性、受体激活、细胞黏附、细胞外基质相互作用、免疫识别、侵袭及转移[3]。蛋白质糖基化可分为N-糖基化和O-糖基化两大类，而成熟糖链结构可通过唾液酸化、岩藻糖基化、半乳糖基化和硫酸化等修饰进一步多样化（图1）。（见表1A、表1B）
N-糖基化涉及寡糖通过天冬酰胺残基侧链酰胺氮原子的连接，通常发生在Asn-X-Ser/Thr保守基序内，其中X为除脯氨酸外的任何氨基酸。N-糖链生物合成在内质网启动，并在高尔基体中进一步加工，生成三大类N-糖链：高甘露糖型、杂合型和复杂型[4]。尽管所有N-糖链均具有保守的Man?GlcNAc?核心结构，但后续的修剪、分支和末端修饰产生显著的结构异质性。末端单糖残基（包括GlcNAc、甘露糖、半乳糖、岩藻糖和唾液酸）可显著影响蛋白质折叠、膜定位、受体信号传导及细胞间通讯[5]。多种恶性肿瘤中均观察到异常N-糖链加工，可促进肿瘤增殖、侵袭、转移及治疗耐药。
O-糖基化通常指糖链连接至丝氨酸或苏氨酸残基羟基的修饰，涵盖结构和功能各异的修饰[6]，但人蛋白质和组织中已证实存在酪氨酸残基的O-GalNAc基化（GalNAc-Tyr），提示O-糖蛋白组可能超越经典的Ser/Thr糖基化位点[7]、[8]、[9]、[10]。黏蛋白型O-GalNAc基化由高尔基体中的多肽N-乙酰半乳糖胺转移酶（GALNTs）启动，将N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）转移至丝氨酸或苏氨酸残基[11]、[12]。这种修饰在黏蛋白及其他分泌型或细胞表面蛋白质中尤为丰富，在维持上皮屏障完整性、细胞间通讯及肿瘤-微环境相互作用中发挥关键作用。相比之下，O-连接β-N-乙酰葡糖胺修饰（即O-GlcNAc基化）主要发生于核蛋白和胞质蛋白，由O-GlcNAc转移酶（OGT）和O-GlcNAc酶（OGA）动态调控[13]。其供体底物UDP-GlcNAc通过己糖胺生物合成途径生成，从而将营养物质可利用性与胞内信号传导联系起来。O-糖基化失调与肿瘤起始、进展、侵袭和转移相关，单细胞转录组学分析进一步提示黏蛋白型O-糖链生物合成是结肠肿瘤发生的重要途径[14]。黏蛋白型O-GalNAc基化远不止形成截短的Tn和唾液酸-Tn（STn）抗原。在GalNAc添加至Ser/Thr残基之后，Tn结构可经C1GALT1延伸生成核心1型O-糖链，或经B3GNT6生成核心3型O-糖链。核心1型和核心3型结构可分别进一步分支为核心2型（core 2）和核心4型（core 4）糖链，随后经岩藻糖基化、唾液酸化、硫酸化和多聚N-乙酰乳酰神经氨酸延伸修饰。这些结构多样的O-糖链在肠道黏蛋白中尤为丰富，调控上皮分化、受体信号传导、黏液屏障完整性、微生物识别及免疫相互作用[15]。
重要的是，糖基化不应被理解为一种均一的促癌过程。特定糖基化事件的生物学后果取决于被修饰蛋白、糖基化位点、糖型、细胞类型、疾病分期及微环境背景。某些糖链修饰可稳定癌性受体并促进转移，而另一些则是维持抑癌蛋白功能所必需的。因此，靶向糖基化的策略应从全局性抑制转向针对特定蛋白、糖基化位点、糖型及细胞背景的选择性调控。
糖组学、糖蛋白质组学、凝集素分析、质谱及单细胞技术的最新进展极大提高了与癌症相关糖链结构和功能糖蛋白的鉴定能力[12]。然而，仍存在若干重大挑战，包括靶标选择性不足、潜在毒性、糖蛋白质组学生物标志物标准化有限、耐药机制理解不完善以及需要合理的联合策略。本综述全面且批判性地综合了糖基化在CRC起始、进展、转移、免疫逃逸及治疗耐药中的作用。我们讨论了糖基化作为整合性信号平台的功能，总结其对恶性表型和肿瘤微环境重塑的影响，评估糖蛋白质组学生物标志物及靶向糖基化治疗的最新进展，并强调宿主-微生物组糖界面作为新兴概念框架。在以往主要聚焦肿瘤内源性信号、免疫逃逸或糖链靶向治疗的综述基础上，本综述进一步强调上皮糖基化、微生物富集、黏膜免疫及无创筛查之间的空间与生态关联[16]、[17]、[18]。
章节摘要
糖基化作为整合性信号平台
在结直肠癌（CRC）复杂的分子生态系统中，蛋白质糖基化远非孤立或静态的修饰，而是充当连接上游胞内外信号与下游致癌输出的动态信号平台。糖基化可整合内源性信号（包括遗传变异和分子亚型特异性程序）以及外源性微环境刺激（如胞外囊泡介导的...
糖基化驱动CRC恶性表型
作为一种关键的翻译后调控机制，糖基化参与结直肠癌（CRC）多种恶性表型的形成（图2B）。由遗传、表观遗传和微环境变化诱导的异常糖链重塑调控癌性通路（包括Wnt/β-catenin、Hedgehog及PI3K/Akt信号传导），从而支持持续增殖及抗凋亡能力。在侵袭和转移过程中，肿瘤相关糖链和糖链加工酶影响...
糖基化网络重塑肿瘤微环境并驱动免疫逃逸：从基质TME到免疫TME
糖基化深刻重塑结直肠癌（CRC）的肿瘤微环境（TME）。其影响从非免疫基质区室（包括癌症相关成纤维细胞（CAFs）、血管内皮细胞及三级淋巴结构）延伸至免疫微环境，在其中调控免疫检查点稳定性、糖链-凝集素识别、免疫细胞极化及抗肿瘤免疫抑制。因此，糖基化不仅作为肿瘤细胞内源性调控因子...
CRC基于糖基化的诊断进展
癌胚抗原（CEA）是一种高度糖基化的糖蛋白，是FDA批准的用于结直肠癌（CRC）监测和分期的成熟生物标志物[167]。尽管CEA在某些临床环境中具有较好的特异性和敏感性[168]，但其结构和功能与糖基化密切相关。例如，据报道糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定对于将CEA靶向定位于癌细胞基底侧表面具有重要意义[169]。
结论与展望
糖基化是一种高度动态且结构复杂的翻译后修饰，在结直肠癌（CRC）的起始、进展及治疗反应中发挥核心调控作用。它不仅是连接遗传变异与肿瘤微环境信号的关键分子枢纽，还是调控多条癌性通路（包括PI3K/Akt、Wnt/β-catenin、EGFR及FAK信号）的精细调节因子。通过这些机制，糖基化广泛参与...
作者贡献
YDW和HYS构思了本研究并撰写了论文。NX、YJY和XYX对构思和设计作出贡献。CHW和ZLS修订并编辑了论文。数据认证不适用。所有作者均已阅读并批准最终稿。
伦理批准与参与同意
不适用。本综述文章不包含作者进行的涉及人类或动物受试者的原创研究。因此，未寻求伦理批准或同意。
资助
本研究得到以下资助：国家重点研发计划（2024YFA1306303，授予C.W.）、北京市自然科学基金（L254099）、北京大学人民医院科研发展基金（RS2024-02、RDJP2025-39）。
致谢
Yedu Wen和Haoyuan Sun对本工作贡献相同，均被认定为共同第一作者。图形摘要使用Biorender平台制作。
Wen Yedu|Sun Haoyuan|Xiong Nan|Xu Xunye|Ye Yingjiang|Shen Zhanlong|Wang Caihong
