《Brain, Behavior, and Immunity》：Inflammation and specific symptoms of depression: cross-sectional sex-specific associations between C-reactive protein and symptoms of depression in the lifelines cohort study
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``•在大型人群队列研究中，C反应蛋白（CRP）与抑郁症有关•CRP水平升高与快感缺失、睡眠障碍和疲劳有关。•CRP水平升高的男性表现出不同程度的自杀意念/行为。•研究结果支持抑郁症存在炎症表型的观点。引言抑郁症影响着全球数百万人，占因心理健康问题导致的总误工日的40%，并且与糖
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在大型人群队列研究中，C反应蛋白（CRP）与抑郁症有关
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CRP水平升高与快感缺失、睡眠障碍和疲劳有关。
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CRP水平升高的男性表现出不同程度的自杀意念/行为。
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研究结果支持抑郁症存在炎症表型的观点。
引言
抑郁症影响着全球数百万人，占因心理健康问题导致的总误工日的40%，并且与糖尿病、中风、心力衰竭和认知衰退的风险增加有关（Martin等人，2016年；Qiao等人，2021年）。预计到2030年，抑郁症将成为全球疾病负担的主要因素（Zhang等人，2024年）。鉴于其高发病率、对日常生活的影响以及相关的健康风险，令人担忧的是，超过30%的抑郁症患者对抗抑郁治疗没有反应（Al-Harbi，2012年）。需要更好地理解抑郁症的发病机制，以指导新治疗方法的开发。
有越来越多的证据表明炎症可能在抑郁症的发病中起因果作用。大约30%的抑郁症患者表现出炎症反应升高（Orsolini等人，2022年；Sforzini等人，2023年），并且具有这种炎症表型的患者对抗炎治疗有反应（Mac Giollabhui等人，2026年）。此外，通过给予内毒素诱发炎症反应会导致抑郁症状加重（Yirmiya等人，2000年；Eisenberger等人，2009年），孟德尔随机化研究也发现炎症介质对抑郁症具有因果效应（Kelly等人，2021年；Mac Giollabhui等人，2025年）。较高的炎症水平与更严重的抑郁症状相关（Tabatabaeizadeh等人，2018年），其临床特征包括较多的抑郁相关躯体症状，如低能量、睡眠质量差、食欲变化、疲劳和快感缺失（Foley等人，2021年；Milaneschi等人，2021年；Moriarity等人，2021年；Moriarity等人，2023年）。还有证据表明炎症升高与自杀倾向有关（自杀意念、自杀企图和自杀行为）（O'Donovan等人，2013年；Baldini等人，2025年），尽管这种关联尚未得到一致证实（Foley等人，2021年）。
机制研究表明，免疫功能失调可能导致特定的临床症状表现。炎症细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）和IL-1β，可以激活2,3-二氧酶，产生包括犬尿酸和奎诺酸在内的下游代谢物（Brundin等人，2017年），这些代谢物与抑郁症的特定症状相关，例如快感缺失（Chen等人，2021年）和自杀倾向（Steiner等人，2011年；Erhardt等人，2013年）。越来越多的证据表明炎症通过损害多巴胺合成与快感缺失有关（Felger等人，2015年；Lucido等人，2021年）。同样，炎症细胞因子也被发现会干扰leptin和胰岛素信号通路（Shoelson等人，2006年；Cui等人，2017年），这可能导致炎症水平较高的抑郁症患者出现更多的疲劳和睡眠障碍（Milaneschi等人，2020年）。事实上，有多种潜在机制将炎症性抑郁症与特定的症状表现联系起来，包括快感缺失、疲劳、睡眠障碍、精神运动迟缓和自杀倾向。
不仅炎症亚型的抑郁症可能与特定的临床表现相关，而且有理由相信这种关系可能因性别而异。女性患抑郁症的可能性是男性的两倍（Kessler等人，1994年；Bijl等人，1998年），并且更可能出现与抑郁症相关的躯体症状，如疲劳、食欲失调和睡眠障碍（Silverstein，1999年；Marcus等人，2008年；Kim等人，2015年）。相比之下，男性抑郁症患者更有可能自杀（Hedegaard，2021年；World Health，2021年；Wu等人，2021年）。性别差异也体现在免疫功能上：大约80%的自身免疫性疾病发生在女性身上（Beeson，1994年；Whitacre，2001年），女性更可能出现慢性低度炎症（Mac Giollabhui等人，2021年），以及对疫苗/病原体的炎症反应增强（Cook等人，2008年；Klein等人，2015年；Klein和Flanagan，2016年）。炎症活性的增强可能会导致抑郁症的风险增加，实际上，有证据表明女性在面对免疫挑战时表现出比男性更严重的抑郁症状（Eisenberger等人，2009年；Moieni等人，2015年）。或者，与其说女性在免疫激活方面表现出过度反应，不如说免疫挑战在男性和女性中激活了不同的信号通路（Eisenberger等人，2009年；Moieni等人，2015年），从而导致不同的行为表现。一些研究表明，IL-6、IL-1β、IL-8、干扰素-γ（IFN-γ）和leptin的水平仅在女性抑郁症患者中显著升高，而白细胞介素-17（IL-17）的水平仅在男性抑郁症患者中升高（Birur等人，2017年；Kim等人，2021年；Jarkas等人，2024年），IL-17仅与男性患者的快感缺失有关（Jha等人，2018年）。因此，有充分的理由研究炎症活性的升高是否会导致男性和女性出现不同的抑郁症状。
很少有研究从实证角度验证这一假设，而这些研究的结果不一。在两个临床样本中（n约为200人），较高的循环炎症标志物水平（C反应蛋白[CRP]、IL-1β和肿瘤坏死因子-α[TNF-α]）仅与女性抑郁症患者的特定症状（如快感缺失、疲劳、自杀倾向）相关（Birur等人，2017年；K?hler-Forsberg等人，2017年），而在一项对1,236名基于电子健康记录符合抑郁发作标准的住院患者的研究中，发现CRP与男性的特定症状（绝望感、迟钝和认知功能障碍）有关，而与女性患者无关，女性患者中CRP仅与认知功能障碍有关（Chen等人，2024年）。目前尚不清楚这些混合结果反映了精神症状/免疫功能测量的差异，还是样本的临床特征的差异（如抑郁症的类型、严重程度/复发情况、共病情况）。这些缺乏实证研究和混合的结果强调了进一步研究的必要性，以验证先前的发现，并帮助阐明炎症如何以性别特定的方式影响不同的抑郁症状表现。
本研究使用Lifelines研究基线评估的数据，调查了炎症是否与特定的抑郁症状相关，以及这些关联是否因性别而异。该研究招募了2,799名参与者，他们参加了结构化精神访谈的抑郁模块，并通过静脉血液检测了系统炎症的标志物——CRP。具体来说，我们假设CRP水平较高的抑郁症患者，尤其是女性患者（CRP≥2 mg/L），更有可能出现与较高炎症水平相关的特定抑郁症状（快感缺失、疲劳、睡眠和食欲失调）。选择CRP≥2 mg/L作为临床显著炎症水平的标志物，因为这一水平被认为具有代表性（Orsolini等人，2022年；Sforzini等人，2023年），关于使用2 mg/L的理由在“分析”部分有详细说明。
章节片段
参与者
本研究使用了Lifelines的数据。Lifelines是一项多学科的纵向基于人群的队列研究，采用独特的三代设计，考察了生活在荷兰北部的167,729人的健康和健康相关行为。该研究使用了多种调查方法，评估了影响普通人群健康和疾病的生物医学、社会人口统计学、行为、身体和心理因素。
参与者特征
Lifelines队列基线评估的参与者（n=52,781）的平均年龄为44.42岁（标准差=12.15岁）。大多数参与者为女性（59.14%），3.5%符合抑郁症的诊断标准。教育程度分布在低水平（30.62%）、中等水平（39.14%）和高水平（28.95%）之间，有676名参与者的数据缺失。平均CRP水平为2.59（标准差=4.69；中位数=1.2），大约三分之一的队列成员CRP≥2 mg/L。
讨论
本研究调查了使用CRP指标表示的炎症是否与抑郁症和特定抑郁症状相关，以及这些关联是否因性别而异。在基于人群的样本中，CRP与抑郁症的患病率增加有关，在参加结构化诊断评估的抑郁模块的参与者中（n=2,799），CRP水平较高的参与者更有可能出现
CRediT作者贡献声明
Naoise Mac Giollabhui：写作——审阅与编辑、软件开发、研究设计、正式分析。Ravi J. Kingan：Sara R. McLain：Catharina A. Hartman：写作——审阅与编辑、监督、方法学。Richard T. Liu：
未引用的参考文献
Bijl等人，1998年；Irwin等人，2016年；Kessler等人，1994年；Tabatabaeizadeh等人，2018年；Wanders等人，2016年。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的报告。
致谢
本工作得到了NIMH（K23MH132893）、NMG、R01 MH115905（RTL）、R01 MH124899（RTL）、R21 MH130767（RTL）、R01MH137793（RTL）、K24 MH136418（RTL）、L.I.F.E.基金会研究基金（NMG）以及马萨诸塞州総合医院转化临床研究中心的早期职业研究员奖（NMG）的支持。Lifelines项目得到了荷兰卫生、福利和体育部、荷兰经济事务部和大学医学中心的资助。
Naoise Mac Giollabhui|Ravi J. Kingan|Sara R. McLain|Catharina A. Hartman|Richard T. Liu
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