《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Chronic gut inflammation potentiates place aversion in intrinsic and conditioned contexts
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慢性肠道炎症增强内在和条件化情境中的位置厌恶
• 肠道炎症不损害情境性位置厌恶（place aversion）
• 肠道炎症延长对先前与轻度足底电击（foot-shock）配对情境的厌恶
• 肠道炎症小鼠在旷场（open field）中央停留时间减少
• 肠道
慢性肠道炎症增强内在和条件化情境中的位置厌恶
• 肠道炎症不损害情境性位置厌恶（place aversion）
• 肠道炎症延长对先前与轻度足底电击（foot-shock）配对情境的厌恶
• 肠道炎症小鼠在旷场（open field）中央停留时间减少
• 肠道炎症与伏隔核（nucleus accumbens, NAc）中IL-1b增加相关
• 肠道炎症与前扣带皮层（anterior cingulate cortex, ACC）中Nrf2增加相关
论文主体解读
研究背景：身体炎症可产生疾病行为（sickness behaviours），但既往研究多集中于短期炎症，对慢性炎症所致行为改变了解较少。人类炎症性肠病（inflammatory bowel diseases, IBD）患者焦虑和抑郁发生率约为一般人群1.5倍，活动期最高，缓解期亦升高；临床证据提示慢性神经炎症参与IBD相关焦虑、抑郁和认知障碍。动物研究中较少评估慢性炎症如何影响脑与行为。研究人员提出，损伤或疾病增加生存威胁时，脑会改变觅食策略，增加回避潜在威胁情境，包括内在回避的旷场（open field）和与厌恶刺激关联获得的情境回避。此前Matisz et al. 表明，慢性而非急性肠道炎症可导致小鼠情境恐惧泛化。因此，本研究检测肠道炎症是否增强位置回避（place aversion）。
关键技术方法：研究使用21只8周龄雄性C57Bl/6小鼠，来源Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA。12只接受三个周期葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate, DSS）饮水，浓度3.0%、2.75%、2.75% wt/v，每周期5天，周期间分别恢复9天和15天；9只对照饮普通水。监测体重、粪便脂质运载蛋白-2（lipocalin-2, LCN2）和疾病活动。行为学包括情境恐惧训练、条件化位置回避（conditioned place avoidance, CPA）和旷场试验（open field test, OFT）。第52天处死，取伏隔核（nucleus accumbens, NAc）和前扣带皮层（anterior cingulate cortex, ACC），用RT-PCR和qPCR检测Nrf2、Mt-Co1、Il1b、Gpx1，以Hprt为内参，2
-ΔΔCt法计算；粪便LCN2用ELISA；统计用GraphPad Prism 10.0.1。
主要研究结果：
3.1 循环DSS暴露产生肠道炎症和疾病体征。DSS小鼠体重显著低于对照，粪便LCN2升高，结肠缩短，结肠和脾脏与体重比升高，符合显著肠道炎症。
3.2 DSS结肠炎小鼠对足底电击关联情境表现延长厌恶。近期和远期测试中，两组均少在电击配对情境停留；但对照在远期增加配对情境停留时间，DSS小鼠未增加。对照在非配对情境冻结减少，DSS未减少。提示DSS小鼠未消退厌恶，而非获得或辨别缺陷。
3.3 DSS处理小鼠在两个条件化情境中运动减少。近期DSS小鼠在非配对情境移动多于配对情境，对照无差异；远期两组在非配对移动更多，但对照在配对和非配对均移动多于DSS。OFT次日两组总距离相似。
3.4 DSS处理小鼠回避旷场中央，经典焦虑内表型。DSS小鼠中央时间减少，总距离与对照相似。DSS小鼠粪便LCN2与中央时间负相关，对照无此关系。
3.5 DSS处理与mPFC和腹侧纹状体基因转录变化相关。DSS在ACC升高Nrf2，在NAc升高Il1b；Mt-Co1和Gpx1未受影响。对照NAc中Nrf2、Mt-Co1、Gpx1高于ACC，Il1b低于ACC。
讨论与结论：作者认为，慢性肠道炎症增强内在和条件化情境回避，且与周围炎症严重度相关。该回避不能用总体运动缺陷解释，因为OFT运动相似；作者将其解释为威胁评估改变。DSS小鼠仍能获得并区分厌恶情境，但未随时间更新，提示恐惧消退受损而非学习获得受损。转录数据表明外周炎症对脑作用不均一：NAc以Il1b升高为主，ACC以Nrf2升高为主；作者暂将Nrf2升高解释为代偿性氧化还原反应，但未测蛋白、氧化应激产物或线粒体功能。局限包括相关性设计、未测循环炎症标志、全组织转录、无细胞分离、仅雄性、无急性DSS组。研究结论翻译：总之，本研究数据提示，慢性肠道炎症降低位置回避的消退并增强内在回避，这些效应不能由运动输出变化解释。此外，DSS结肠炎引起边缘脑结构间异质性基因转录变化。结果与以下可能性一致：慢性外周炎症伴随脑内区域特异性转录变化，并与回避行为增加共现，强调理解外周炎症导致IBD患者焦虑和情绪障碍的生物学过程的重要性。
