《Brain Research》：A comprehensive single-cell transcriptomic atlas of hippocampal microglia in a mouse model of traumatic brain injury
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•整合单细胞转录组学数据，绘制创伤性脑损伤（TBI）后海马小胶质细胞的异质性图谱。•鉴定出五种主要的小胶质细胞状态和四个不同的疾病相关小胶质细胞（DAM）亚群。•明确指出Inflam-DAM是一个具有强烈促炎表型的关键亚群。•提出Nop58作为Inflam-DAM中与翻译重编
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整合单细胞转录组学数据，绘制创伤性脑损伤（TBI）后海马小胶质细胞的异质性图谱。
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鉴定出五种主要的小胶质细胞状态和四个不同的疾病相关小胶质细胞（DAM）亚群。
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明确指出Inflam-DAM是一个具有强烈促炎表型的关键亚群。
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提出Nop58作为Inflam-DAM中与翻译重编程相关的候选枢纽基因。
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绘制了与小胶质细胞亚群相互作用的上游免疫-基质细胞网络。
引言
创伤性脑损伤（TBI）是全球范围内高度普遍的神经系统创伤性疾病。由机械力引起的原发性脑损伤大多是不可逆的。相比之下，继发性病理事件——包括神经炎症、神经元功能障碍和异常的神经环路重塑——是导致TBI患者持续认知衰退、神经功能缺陷和永久性残疾的主要原因（Hoffman等人，2024年，Shen等人，2025年，Robba等人，2025年）。迄今为止，众多研究已探讨了诊断方法、康复策略以及针对创伤后并发症（如疼痛和认知障碍）的干预措施，建立了较为完善的临床诊断和治疗体系（Tataranu和Rizea，2025年，Huang等人，2025年）。然而，驱动继发性脑损伤的分子机制尚未完全阐明。再加上受损的神经可塑性阻碍了组织修复，TBI患者的总体预后仍有待进一步改善（Tataranu和Rizea，2025年）。
神经炎症贯穿TBI整个病理过程，是核心驱动因素之一。作为中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，小胶质细胞在稳态条件下负责关键的生理功能，包括免疫监视和突触稳态调节。然而，TBI后脑微环境的稳态被破坏，促使小胶质细胞迅速激活并发生深刻的表型重塑。这种表型转变会释放大量促炎介质，引发级联炎症反应，从而加重脑水肿和神经元损伤（Witcher等人，2021年，Hirbec等人，2017年，Zhou等人，2026年）。现有文献已证实，多种信号通路——如C5aR1、AKT/NF-κB和NLRP3炎症小体——参与调节TBI后小胶质细胞的促炎激活（Zhou等人，2026年，Cai等人，2022年，Tang等人，2025年）。此外，细胞因子、microRNA和免疫细胞间的串扰通过多种途径调节小胶质细胞极化，从而决定神经炎症的发展和消退（Liu等人，2025年，Zhao等人，2023年，Izzy等人，2025年，Mao等人，2020年）。此外，TBI可诱导脑膜的转录组改变；脑膜驻留细胞和周围浸润的T细胞与脑驻留的小胶质细胞建立了精密的细胞通讯网络，加速从急性炎症向持续性慢性状态的转变，最终加剧认知缺陷（Li等人，2025年，Li等人，2026年，Bolte等人，2023年，Chen等人，2023年）。
作为大脑固有免疫系统的主要细胞成分，小胶质细胞约占成年CNS细胞总数的10%（Kettenmann等人，2011年）。目前普遍认为，小胶质细胞在大脑中的激活过程中存在显著的异质性。非神经组织中的巨噬细胞具有极端的可塑性，使其能够有效响应环境信号，并在病原体暴露或组织损伤后改变其表型和功能（Gordon和Taylor，2005年，Sica和Mantovani，2012年）。传统的整体转录组分析仅反映混合细胞群体的平均表达特征，无法精确区分功能不同的细胞亚群，因而难以解析TBI进展过程中不同亚群的具体作用。单细胞RNA测序（scRNA-seq）的出现为解决脑细胞异质性和挖掘潜在治疗靶点提供了强有力的工具（Heneka，2019年，Jha等人，2024年，Kerr等人，2025年，Zheng等人，2021年）。利用scRNA-seq，先前的研究已在多种TBI动物模型中构建了细胞转录组图谱，多组学整合分析已成功筛选出一批关键的TBI相关调控分子（Heneka，2019年，Jha等人，2024年，Kerr等人，2025年）。同时，专门针对小胶质细胞的转录组图谱逐步揭示了其在急性和慢性神经系统疾病中的应答模式（Hirbec等人，2017年，Qiu等人，2023年）。值得注意的是，现有研究主要聚焦于全脑组织分析；对于海马——这一调控学习、记忆和神经发生的关键脑区——在TBI后炎症微环境中小胶质细胞的亚群分布、分子特征和功能机制的系统性研究仍然缺乏。
基于上述研究空白，本研究整合了多个已发表的公开单细胞转录组数据集，并利用先进的生物信息学方法，系统探索了不同干预条件下TBI小鼠海马小胶质细胞亚群的分布特征。我们的结果表明，TBI后DAM的比例显著高于假手术组。我们进一步解析了这些DAM亚群的基因表达模式、炎症相关通路和细胞-细胞通讯特征。通过全面重新分析这些公开scRNA-seq数据集，本研究旨在构建TBI小鼠模型中海马小胶质细胞的综合单细胞图谱，阐明小胶质细胞的亚群异质性和促炎激活机制，并描绘炎症微环境中的多层次交互调控网络。总之，我们的发现为揭示TBI诱导的神经炎症病理机制提供了重要的理论基础。
章节摘要
实验动物
雄性C57BL/6小鼠（8–10周龄，体重22–25 g）购自北京维通利华实验动物技术有限公司。所有动物饲养于标准条件下：环境温度22 ± 2 °C，相对湿度50 ± 10%，12小时光-暗循环的无特定病原体（SPF）级实验动物室中。小鼠自由获取标准啮齿动物饲料和饮用水。动物随机分为假手术组和创伤性脑损伤（TBI）组。
TBI小鼠模型中小胶质细胞转录组图谱的构建
为描绘创伤性脑损伤（TBI）后以小胶质细胞为主的炎症微环境特征，我们整合了两个公开的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集。纳入的模型包括重复性闭合性头部损伤（rCHI）、受控性皮层撞击（CCI）以及CCI联合出血性休克（CCI + HS），细胞样本于损伤后1天和7天采集。统一流形近似与投影（UMAP）聚类对合并的
讨论
大量证据已证实，小胶质细胞在急性CNS损伤中表现出显著的亚群异质性，这一现象在各种模型中均有观察，包括脑内出血，在创伤性脑损伤（TBI）的进展中发挥关键作用（Zhu等人，2024年）。作为病理条件下重编程的独特小胶质细胞亚群，疾病相关小胶质细胞（DAM）已成为神经免疫学的焦点之一。在
本研究的局限性
本研究存在若干局限性。首先，所有分析均基于小鼠TBI模型。由于啮齿类动物与人类之间存在种间差异，这些转录组学发现未经进一步验证不能直接转化为临床应用。其次，本研究仅使用了雄性小鼠。虽然雄性队列是急性TBI研究的常用标准基线，以避免
结论
综上所述，本研究构建了TBI后海马小胶质细胞的高分辨率跨模型单细胞转录组图谱，并系统表征了小胶质细胞在不同病理条件下的亚群异质性和功能分化。我们进一步解析了DAM的动态激活轨迹，并鉴定出Inflam-DAM作为一个具有强烈促炎特性的独特亚群，在严重急性脑损伤期间选择性扩增。
CRediT作者贡献声明
董文彬：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿，可视化，软件，正式分析，数据整理，概念构思。贾钰诺：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿，可视化，正式分析，数据整理，概念构思。王瑞琳：验证，调查研究，数据整理。俞明轩：验证，调查研究，数据整理。白莹：验证，调查研究，数据整理。庞伟：验证，调查研究，数据整理。王仁杰：
资助
本工作由天津市自然科学基金资助（批准号：24JCYBJC01390）。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
董文彬|贾钰诺|王瑞琳|俞明轩|白莹|庞伟|王仁杰
