遗传性痉挛性截瘫儿童康复管理：一项回顾性队列研究

《Developmental Neurorehabilitation》：Rehabilitation management of children with hereditary spastic paraplegia: a retrospective cohort study

　　

摘要专业翻译 背景：遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一组罕见的、遗传异质性神经退行性疾病，以进行性下肢痉挛为特征。在儿童中，HSP的康复管理通常借鉴脑性瘫痪（cerebral palsy，CP）的实践经验，尽管两者在病因和疾病进展方面存在差异。目前缺乏针对儿童HSP康复临床决策的条件特异性证据。 方法：开展了一项回顾性队列研究，纳入2018年5月至2024年8月期间在一家三级医院康复服务部门就诊的HSP儿童。根据临床特征将儿童分为单纯型或复杂型HSP。通过病历审查获取遗传学、神经影像学和康复数据。康复管理从三个维度进行描述：A型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BoNT-A）、口服巴氯芬和矫形外科手术。记录治疗停药率及原因。比较单纯型与复杂型HSP表型之间的治疗概况。 结果：共纳入31名儿童（单纯型HSP n = 16；复杂型HSP n = 15；女性占48.4%）。单纯型和复杂型HSP表型均观察到运动功能衰退（22.6%，n = 7名儿童）。77.4%（n = 24）的队列接受了BoNT-A治疗，中位治疗次数为4.5次（四分位距2–9次）；然而，75%接受治疗的儿童（n = 18）停止了BoNT-A治疗，其中一半（n = 9）因疗效不佳，另一半（n = 9）因升级为手术或鞘内巴氯芬治疗。67.7%（n = 21）的队列被处方口服巴氯芬，其中47.6%（n = 10）停药，主要原因是副作用或疗效不佳。45.2%的队列接受了矫形外科手术。单纯型与复杂型表型之间的治疗概况大体相似。 结论：在该三级康复医疗环境中，痉挛干预措施在HSP儿童中普遍使用，但常因获益有限、耐受性差或升级为矫形外科手术或鞘内巴氯芬治疗而停药。这些发现强调，需谨慎借鉴非进展性疾病的治疗经验，系统性地定期评估治疗反应，并采取考虑儿童HSP进展性特点的康复策略。

论文解读

一、研究背景与意义

遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一组由单基因突变引起的神经退行性疾病，以皮质脊髓束功能障碍导致的进行性下肢痉挛和无力为特征。该病在全球范围内的综合患病率为每10万人1.3至9.6例，属于罕见病。尽管HSP传统上被视为成人起病疾病，但儿童期确诊的病例比例日益增加，早期运动症状、步态异常和进行性痉挛性双瘫常促使患儿转诊至儿科康复服务部门。HSP具有显著的遗传异质性，目前已发现超过80个相关基因，涵盖所有单基因遗传模式，但基因型与表型之间的关联往往并不直接。在临床实践中，儿童HSP通常根据症状分为单纯型（痉挛性截瘫，可伴有泌尿系统症状）和复杂型（伴有共济失调、锥体外系体征、周围神经病变、吞咽和/或言语障碍、智力障碍或癫痫等额外神经系统异常）。

目前，针对儿童HSP的康复管理临床数据十分有限，现有实践多从非进展性神经发育疾病（尤其是脑性瘫痪和卒中）中推断而来。然而，HSP与脑性瘫痪在病因和疾病进展模式上存在本质差异，这种跨疾病推断可能并不恰当。鉴于这一研究空白，本研究旨在描述在一家三级儿科康复服务部门就诊的HSP儿童的临床特征和康复管理概况，并比较单纯型与复杂型HSP表型之间的治疗概况，以期为这一罕见且异质性疾病的临床决策提供依据。

二、研究设计与主要技术方法

研究人员开展了一项回顾性队列研究，研究对象为2018年5月至2024年8月期间在澳大利亚新南威尔士州韦斯特米德儿童医院Kids Rehab儿科康复服务部门就诊、且至少有两次康复评估记录的HSP儿童。研究人群通过临床医生（康复儿科医生、物理治疗师、职业治疗师）在临床复查时维护的科室数据库识别。数据收集基于澳大利亚脑性瘫痪登记处的CP描述表，并结合医院电子病历（eMR）进行补充。研究人员建立了一套基于既有HSP文献的编码框架，使用REDCap平台进行数据提取。提取的数据包括临床信息、遗传学检测结果、磁共振成像（MRI）模式以及康复管理（BoNT-A、口服药物、鞘内巴氯芬）和矫形外科干预信息。脑部MRI根据MRI分类系统（MRICS）进行分类。儿童依据Harding标准分为复杂型HSP或单纯型HSP。运动功能衰退通过回顾性应用粗大运动功能分类系统（GMFCS）进行定义。统计分析使用Python 3.13.5（Anaconda环境）完成，分类变量以频率和比例描述，连续变量采用非参数统计（中位数、四分位距），组间比较使用Mann-Whitney U检验和Fisher精确检验。

三、研究结果

队列临床特征：共纳入31名儿童（15名女性），出生年份为2001至2020年。CP描述表完成时的中位年龄为13.0岁（四分位距9.7–15.8岁）。儿童中位接受6次康复评估（四分位距4–10次），中位随访时间为70个月（四分位距32–120个月）。其中16名儿童为单纯型HSP表型，15名为复杂型HSP表型。智力障碍（n = 11）和言语障碍（n = 8）是定义复杂型HSP表型的最常见特征。除一名儿童外，其余均启动了遗传学检测，在22名儿童中鉴定出单核苷酸变异，共涉及11个不同基因。单纯型HSP表型中常见基因型包括ATL1（n = 4），复杂型HSP表型中包括AP4相关HSP（n = 3）和KIF1A（n = 2）。22名儿童有可用的脑部MRI资料，所有10名单纯型HSP儿童的MRI均报告正常（MRICS类别E），而复杂型HSP儿童则呈现MRICS类别A、B、D和E的多种发现。

痉挛管理：24名儿童（77.4%）接受了至少一次BoNT-A治疗，中位治疗次数为4.5次（四分位距2–9次），首次BoNT-A治疗的中位年龄为6岁5个月。所有24名儿童均接受了下肢治疗，3名复杂型HSP儿童还接受了上肢治疗。18名儿童（75.0%）停用BoNT-A，其中9名（37.5%）因疗效有限或过度无力停药（中位1次治疗），9名（37.5%）因升级为矫形外科手术或鞘内巴氯芬泵植入而停药（中位9次治疗）。21名儿童（67.7%）被处方口服巴氯芬，首次处方中位年龄为11岁5个月，最常见剂量为每日60毫克。10名儿童（47.6%）随后停药，主要原因为嗜睡或无力等副作用或缺乏临床改善。一名复杂型HSP儿童在12岁5个月时接受了鞘内巴氯芬泵植入（效果良好）。19名儿童（61.3%）同时接受了BoNT-A和巴氯芬治疗，11名儿童（35.5%）接受了全部三种治疗方式（BoNT-A、巴氯芬、矫形外科手术）。治疗顺序提示阶梯式方法，通常先启动BoNT-A，随后加用口服巴氯芬和/或矫形外科手术。

矫形外科手术：14名儿童（45.2%）接受了至少一次矫形外科手术，其中4名（25.0%）为单纯型HSP表型，10名（66.7%）为复杂型表型。5名儿童接受了多次手术。首次手术中位年龄为10岁5个月。所有14名儿童均接受涉及肌腱松解的手术，常见类型包括小腿肌肉延长和髋前内侧松解。9名儿童还接受了骨性手术，最常见于髋部（n = 5）、膝部（n = 4）和足部（n = 8）。一名复杂型HSP儿童接受了后路脊柱融合术。

运动功能衰退：7名儿童（22.6%）在首次与末次就诊之间出现显著运动功能衰退，其中6名为单纯型HSP表型，1名为复杂型HSP表型。衰退见于不同治疗强度的儿童：其中6名接受过BoNT-A，5名口服巴氯芬，3名接受矫形外科手术，3名接受了全部三种治疗方式。

四、讨论与结论

本研究的队列临床特征与其他近期基于医院的儿科研究相似，包括单纯型与复杂型HSP表型的比例、常见基因型（如SPAST、ATL1）、发病年龄和脑部MRI发现。研究发现痉挛管理干预措施（BoNT-A、巴氯芬）在本中心HSP儿童康复护理中构成核心组成部分，但停药率很高：约75%停用BoNT-A，近50%停用巴氯芬。BoNT-A停药原因大致平均分布于缺乏疗效或不良反应（如无力、嗜睡）与升级为矫形外科手术或鞘内巴氯芬之间。这一模式与成人和儿童HSP试验报告的短期改善不同，也与脑性瘫痪文献中停药较少且更常由抗体介导的继发性无反应或计划性手术升级驱动的情况不同。研究提示临床医生应谨慎将脑性瘫痪或成人HSP的治疗预期直接推断至儿童HSP，并在选择、继续或升级痉挛干预措施时定期审查目标、获益和副作用。研究未检测到单纯型与复杂型表型之间治疗使用或停药的显著差异，但样本量不足以对此进行充分检验，提示痉挛严重程度而非额外神经特征可能是儿童HSP治疗决策更重要的驱动因素。此外，约三分之一的儿童仍无确诊的遗传学诊断，存在重复遗传学检测的机会，这对于预后判断、监测和获得新兴疗法至关重要。研究局限性包括单中心回顾性设计、数据缺失（尤其涉及感觉、泌尿症状和周围神经病变）可能导致部分儿童被误分类为单纯型、GMFCS未在HSP中验证等。未来工作需要开发HSP特异性结局测量工具和儿科改良版痉挛性截瘫评定量表，并支持大型协作患者登记处（如SP-CERN）以改善对疾病自然史的理解、监测干预措施的有效性和安全性。研究结论指出，痉挛干预措施在儿童HSP中广泛使用但常因疗效有限、不良反应或治疗升级而停药，治疗概况在单纯型和复杂型HSP表型之间大体相似。这些发现对康复临床医生具有直接启示，应谨慎借鉴脑性瘫痪治疗模式，系统审查治疗目标和随时间变化的治疗反应，并优先确保及时获得当代遗传学检测。