《Micro》：A Practical Guide to Microparticle Fabrication: An Illustrated Review of Sixteen Methods
选择微粒制备方法需要理解载荷相容性（payload compatibility）、颗粒形成（particle formation）和制造约束（manufacturing constraints）。本综述总结了这些考量，并为方法选择提供指导。检索了截至2026年2月的PubMed、Scopus和Web of Science数据库，并以Google Scholar检索作为补充。这篇结构化叙述性综述（structured narrative review）比较了16种微粒制备方法，考察其机制、关键配方与工艺变量、材料相容性、颗粒性质、释放行为、可放大性（scalability）和局限性。还列出了代表性专利方法，以提供额外的技术背景信息。在所分析的方法中，界面动力学（interfacial dynamics）、传热与传质（heat and mass transfer）、载荷分配（payload partitioning）和载体固化（carrier solidification）有助于解释加工条件如何影响颗粒性质和释放。喷雾干燥（spray drying）和包衣（coating）是相对成熟的工业过程。液滴微流控（droplet microfluidics）和电喷雾（electrospraying）能够精确控制粒径和结构，但通量（throughput）和放大（scale-up）仍是挑战。温和水性加工可能有助于保持不稳定生物大分子（labile biomacromolecules）的完整性，而溶剂型和熔融型技术则需要仔细控制残留溶剂和热暴露。对于长效递送（long-acting delivery），必须特别关注基质迂曲度（matrix tortuosity）、扩散和降解贡献的变化以及初始突释（initial burst release）。然而，由于配方参数和测试条件不同，直接比较较为困难。方法选择仍取决于应用。载荷稳定性、所需颗粒结构和释放曲线、制造约束以及生产规模都必须综合考量。更一致的报告和在相关工业条件下的直接比较将为这些决策提供更强支持。
1 Introduction
微粒（microparticle）包括微球（microsphere）、微囊（microcapsule）和微珠（microbead），尺寸为1–999 μm，是现代药物递送和功能材料开发的重要形式。多颗粒系统可控制活性药物成分（API）释放、改善难溶性API生物利用度、掩味并保护API。微球为基质系统，微囊为核壳储库系统。释放受聚合物化学、亲水性、分子量、端基、结晶度、降解或溶出，以及脂质组成、多晶型、药物-脂质混溶性等影响。制备方法影响粒径、孔隙率和表面电荷。选择需考虑载荷稳定性、相行为、界面张力、传热传质、固化机制和生产规模。亲脂和亲水载荷分配不同；蛋白质可能对热、脱水、剪切和界面暴露敏感；有机溶剂需评估残留。微流控可精确控制粒径和形态但通量受限，喷雾干燥易工业放大。本综述在统一框架下比较16种方法的机制、关键工艺参数（CPP）、关键质量属性（CQA）和放大可行性。
1.1 Common Physicochemical Determinants of Microparticle Formation
液滴形成由惯性、黏性和界面力平衡决定，可用Weber数、Capillary数、Reynolds数和黏度比描述。较高剪切或较低界面张力促进液滴变形和尺寸减小；高分散相黏度抵抗破碎；表面活性剂降低界面张力并限制聚并，但过量影响连续相黏度和表面。润湿和毛细压力影响铺展、涂层沉积和壳形成。传热传质驱动液滴向固体转化，溶剂通量可用Fick定律近似。小液滴比表面积大，传热传质快。快速溶剂去除可形成表面层、孔、空腔或塌陷；较慢去除可形成较致密基质。溶胶-凝胶中环境干燥毛细压力致收缩或开裂，超临界干燥可降低应力。聚合物浓度和分子量影响黏度、链缠结和分子迁移率；玻璃化转变温度（T
g）受残留溶剂、水、增塑剂影响。药物-载体混溶性及冷却、干燥、沉淀速率决定分子分散或晶态。载荷保留取决于溶解度和相分配；亲脂载荷保留于疏水相，亲水载荷易迁移至外水相。双乳液和核壳结构可限制损失但增加界面应力。渗透压差和电解质影响水活度、离子强度和释放。超临界CO
2可增塑聚合物并降低T
g。电喷雾受电导率、溶剂挥发度、湿度、流速影响。最终释放反映孔隙率、孔连通性、迂曲度、粒径和载荷分布；连通孔隙促进扩散，高迂曲度降低有效扩散。近表面载荷和快速成孔增加初始突释。
1.2 Literature Search Strategy
检索PubMed、Scopus和Web of Science至2026年2月9日，辅以Google Scholar，优先近五年研究，保留基础研究。检索词结合微粒、微球、微囊及制备或包封和16种方法名称。去除重复后审阅标题、摘要和全文。未报告阶段记录数。同行评议文章为主要证据，专利仅作技术背景。比较聚焦微米级系统，纳入研究明确报告尺寸范围。
2 Method of Microparticle Preparation
2.1 Solvent Evaporation
溶剂蒸发（solvent evaporation）是工业药学中可放大的可生物降解聚合物微粒制备方法。聚合物和API溶于挥发性有机溶剂，在不相溶连续相中乳化，溶剂扩散和蒸发使液滴固化为基质。乳化决定初始液滴尺寸；较高剪切和较低界面张力产生更小液滴。快速溶剂去除可致表面玻璃化和内部空隙，较慢去除可形成较致密基质。单乳液O/W适合亲脂药物，双乳液W/O/W适合亲水物质但易泄漏和蛋白界面变性。聚合物分子量、端基、残留溶剂和增塑影响T
g和释放。PVA等表面活性剂降低界面张力并抑制聚并，但残留PVA影响zeta电位、润湿性和突释。应用示例比较二氯甲烷和乳酸乙酯制备吉西他滨PLGA微粒，均质速度影响液滴尺寸和聚集。
2.2 Solvent Extraction
溶剂萃取（solvent extraction）通过有机溶剂从分散聚合物相转移至外部萃取介质使液滴固化。溶剂分配和转移速率影响颗粒形态、孔隙率和残留溶剂。快速转移可致表面早期沉淀和内部孔隙；初始液滴尺寸和萃取介质体积比需优化。亲水载荷可能分配入外水相，电解质可调节渗透平衡但过高离子强度影响载荷和释放。应用示例显示PLGA微球固化后仍含约5–10%二氯甲烷，醇水湿萃取可改善去除，但过高醇浓度或温度导致药物损失。
2.3 Coacervation (Phase Separation)
凝聚（coacervation）是液-液相分离，形成富聚合物凝聚相。包括分散核心、诱导相分离、凝聚层沉积和壳固化。简单凝聚由去溶剂化剂诱导；复杂凝聚由相反电荷聚电解质静电缔合驱动。壳形成要求正铺展系数，使凝聚相润湿核心。交联可选戊二醛、京尼平、转谷氨酰胺酶、EDC/NHS等，但需考虑毒性和残留。离子强度屏蔽静电吸引，过高抑制凝聚；电解质添加时机影响壳水合和释放。应用示例以复杂凝聚结合喷雾干燥包封蜂胶，pH 3.5最优。
2.4 Spray Drying
喷雾干燥（spray drying）是连续雾化、干燥和收集过程。雾化器几何、进料黏度、表面张力、流速和压力决定液滴尺寸。干燥早期恒速期限制热暴露；Péclet数（Pe）决定溶质分布：低Pe形成均匀基质，高Pe促进表面富集、壳、孔隙或中空颗粒。降速期颗粒温度接近出口气温，T
g约束防粘壁。不稳定大分子受热、脱水、剪切和界面应力。快速溶剂去除可形成无定形固体分散体。应用示例显示牛血清白蛋白在PLGA微球表面富集，初始突释约85%。
2.5 Spray Congealing (Spray Cooling)
喷雾冷凝（spray congealing）是无溶剂过程，熔融基质雾化后冷却固化为脂质或蜡基微粒。载体熔化行为、载荷溶解或分散、脂质多晶型和冷却速率影响释放。快速冷却产生亚稳多晶型，可能向稳定型转变并排挤载荷；退火温度须低于载体熔化起始。DSC和PXRD用于表征。应用示例制备双相聚合物-脂质微粒，包封率90.5%–99.6%，通过聚合物/脂质比调节释放。
2.6 Ionic Gelation
离子凝胶（ionic gelation）通过带电大分子与多价抗衡离子物理交联形成水凝胶网络，条件温和。藻酸盐中Ca
2+与α-L-古洛糖醛酸嵌段配位形成蛋盒结构。网络网孔大，小亲水载荷易扩散；磷酸盐、柠檬酸盐可削弱凝胶。表面聚电解质包衣可降低网孔并调节释放。外部凝胶形成径向梯度，内部凝胶形成均匀基质。应用示例载胰岛素藻酸钠微粒包封率>80%，酸性下限制释放，模拟肠液中120 min保留约66%胰岛素，酶降解仍是限制。
2.7 Interfacial Polymerization
界面聚合（interfacial polymerization）通过两不互溶相中互补单体在油-水界面缩聚形成核壳微囊。壳生长受单体渗透限制，扩散阻力随壳增厚增加。残留单体如二异氰酸酯或二酰氯是安全关切，需纯化和定量。单体化学计量决定壳完整性。应用示例制备聚脲微囊，均质速度从600 rpm到10000 rpm使囊尺寸从约100 μm降至约1 μm；MDI/DETA比影响壳形成。
2.8 Air Suspension (Wurster Coating)
Wurster包衣（Wurster coating）是底喷流化床，颗粒经中央导流管上升，遇包衣液滴，再经环隙下降循环。气流速率、分隔间隙、床质量、核心尺寸和密度影响循环和均匀性。底喷同向运动促进液滴沉积；液滴-颗粒尺寸比、包衣液黏度、增塑剂影响膜性质。喷雾速率与干燥能力需平衡，过湿致聚集，过干致多孔或不连续膜。应用示例显示较大或较密种子颗粒产生较低孔隙率壳，操作组合影响均匀性。
2.9 Pan Coating
锅包衣（pan coating）是批次过程，包衣液喷到转筒中移动的片剂、颗粒或微丸，经润湿、铺展、干燥成膜。随粒径减小，内聚和液桥使床运动困难并促聚集，机械 robust 颗粒更适宜。成膜材料常用纤维素衍生物和甲基丙烯酸共聚物。喷雾速率、床温和干燥能力平衡膜质量。锅转速和雾化压力影响混合和缺陷；穿孔锅改善传热传质。应用比较显示部分穿孔锅水性包衣工艺时间最短、能耗最低。
2.10 In Situ Polymerization
原位聚合（in situ polymerization）在连续相中聚合单体或预聚物，聚合物溶解度降低后沉积于核心液滴表面形成壳。脲-甲醛和三聚氰胺-甲醛壳由水溶性氨基树脂制备，pH和温度促进聚合。乳化剂浓度影响液滴尺寸、界面面积和壳厚；EMA等阴离子稳定剂可促进预聚物吸附。残留甲醛和酸性或高温限制生物医学应用，需评估残留反应性物种。应用示例优化聚(脲-甲醛)微囊，700 rpm、pH 3.0、EMA 0.425 g，收率52%，包封率80%。
2.11 Supercritical Fluid Technologies (RESS, SAS, GAS, and PGSS)
超临界流体加工利用高于临界点的CO
2控制溶剂化、传质和沉淀。RESS以超临界CO
2为溶剂，快速膨胀产生过饱和成核，但限于CO
2中溶解度足够的化合物。SAS和GAS以CO
2为反溶剂，通过相互扩散降低溶剂强度使溶质沉淀。PGSS中CO
2溶于熔融载体起增塑作用，降低黏度和加工温度。应用示例用SAS制备木犀草素和柚皮素微粒，平均直径分别为2.7 ± 0.9 μm和5.5 ± 1.9 μm，β-环糊精配方溶出更快。
2.12 Electrospraying
电喷雾（electrospraying）利用电场使液弯月面形成Taylor锥并产生带电液滴，溶剂蒸发后形成固体微粒。稳定锥-射流取决于电压、流速、喷嘴几何、表面张力、黏度和电导率。溶液黏度和链缠结决定液滴或纤维形成；同轴和多流体可制核壳或Janus颗粒。单喷嘴通量低，多喷嘴阵列可提高产能但电场相互作用影响均匀性。液滴电荷接近Rayleigh极限可致库仑裂变。应用示例制备米诺环素和替莫唑胺PLGA微粒，添加PEG或改用乙腈提高载药量和效率，米诺环素第一小时释放65.46%。
2.13 Droplet Microfluidics
液滴微流控（droplet microfluidics）用T型或流动聚焦微通道产生乳液模板，液滴尺寸分布窄，可通过溶剂去除、聚合、凝胶化或热固化转化为微粒。低Reynolds数层流下，Capillary数、黏度比、通道润湿性、几何和流速比控制液滴形成，存在挤压、滴落和喷射 regime。较高分散相黏度延迟夹断并促进伸长液滴；同轴或顺序几何可制核壳、多腔室或Janus颗粒。放大依赖并行化（numbering-up），但制造公差、堵塞和压力不平衡影响均匀性。应用示例制备PLGA-b-PEG/PLGA微球，表面结构随聚合物组成和条件变化。
2.14 Sol–Gel Process
溶胶-凝胶（sol–gel）通过前体水解和缩合形成无机或杂化颗粒。二氧化硅系统中，正硅酸四乙酯或正硅酸四甲酯水解生成硅醇基并缩合为硅氧烷网络。前体组成、pH、水/醇盐比、催化剂、老化和干燥影响结构。环境干燥产生干凝胶（xerogel），超临界干燥保留气凝胶（aerogel）结构。醇副产物和残留前体需去除。有机改性和响应性表面功能化可调节释放。应用示例在聚合物硬模板中制备介孔二氧化硅微球，粒径<1 μm至数微米，用于色谱分离。
2.15 Hot-Melt Encapsulation
热熔包封（hot-melt encapsulation）将载荷分散或溶解于熔融聚合物、脂质或蜡，乳化后冷却固化。无有机溶剂依赖，但热暴露和熔体黏度限制热敏感载荷。释放行为取决于载体和载荷加载。应用示例以巴西棕榈蜡、小烛树蜡和蜂蜡制备含L-香芹酮或水杨酸己酯的蜡微球，油/蜡比和蜡类型影响粒径、表面形态和机械性质。
2.16 Salting-Out
盐析（salting-out）是改良乳化-溶剂扩散法，利用电解质降低水与水混溶性有机溶剂间混溶性，形成稳定液滴，稀释后溶剂扩散、聚合物沉淀。该方法多用于纳米和亚微米颗粒，也可制微米颗粒。可在室温使用非卤化溶剂，但放大受大稀释体积、含盐废水和洗涤限制。亲水载荷可能分配入外水相。Hofmeister系列指导离子选择，但效应取决于体系。应用示例制备卵清蛋白Eudragit S100微粒，平均直径26.3 μm，包封率56.5 ± 0.5%，碱性下快速释放。
3 Engineering Considerations for Long-Acting Injectable Microparticles
长效注射微粒需在单次给药后数周至数月释放。性能取决于颗粒结构、载荷分布、聚合物性质及扩散和降解贡献。窄粒径分布减少尺寸变异但不保证相同降解速率，后者还受聚合物组成、孔隙率、水合、药物分布、局部环境和自催化影响。方法选择应考虑突释、不完全释放、载荷稳定性和制造重现性。
4 Key Engineering Strategies for Long-Term Release
长效性能由基质结构、水吸收、药物扩散和聚合物降解共同决定，可能产生突释、滞后期、不完全释放或持续释放。以下策略适用于不同方法。
4.1 Controlling Matrix Tortuosity
基质迂曲度（matrix tortuosity）描述扩散路径复杂性。较高迂曲度和较低孔连通性降低有效扩散，但释放还受孔隙率、水吸收、药物溶解度和聚合物松弛或侵蚀影响。过度致密化可致长滞后期或不完全释放，应与孔结构和降解行为共同考虑。
4.2 Synchronizing Degradation and Diffusion
释放常由水吸收、药物扩散、成孔和聚合物降解重叠贡献。慢降解可致滞后期或不完全释放，快速水吸收和成孔增加早期释放。配方设计应在预期释放期内平衡这些过程。
4.3 Minimizing the “Initial Burst”
初始突释（initial burst release）指给药后大量载荷快速释放，与表面药物、互连孔、快速水吸收或不完全屏障有关。改变载荷分布、固化条件、粒径和表面或壳结构可减少突释；额外包衣提供屏障但增加复杂性和延迟释放。
4.4 Conditional Comparison of Fabrication Routes
不同路线包括液滴生成、固化机制和包衣操作，可组合成完整制造路线。热敏感蛋白质在无法控制热暴露时，低温乳液-溶剂蒸发可能更可取，但需耐受溶剂界面；喷雾干燥在水性进料和受控干燥下可保留活性。微流控和电喷雾均可控制颗粒，但放大限制不同；微流控适合乳液模板结构，电喷雾需稳定锥-射流和多路电场控制。通量排序不成立，应评估目标尺寸和结构在所需回收、符合规格颗粒速率下的重现性。载荷相容性取决于完整配方和路线；工业背景和放大约束取决于设备、配方、产品规格和下游加工。
5 Future Prospects and “Smart” Microparticles
发展趋势包括环境友好方法、减少氯化溶剂、超临界CO
2萃取和无溶剂热熔技术。过程分析技术和连续制造指南支持过程控制。同轴电喷雾可制核壳结构，微流控可制Janus液滴。智能微粒响应pH、温度和酶等刺激。混合方法如微流控双乳液结合内部离子凝胶、喷雾干燥后流化床包衣可调控结构。未来个性化医学可能使用3D微粒打印和芯片实验室制造。成功取决于结构完整性、过程控制和生物相容性协同。
6 Limitations of the Review and Available Evidence
纳入研究在载荷、载体、设备、工艺和结果定义上差异大，限制直接比较，头对头研究和工业规模数据有限。报告实践不一，尤其粒径分布、包封率、收率、残留溶剂和释放测试。比较评估为定性。本综述未进行meta分析，定量合成仅在研究足够可比时合适。
7 Conclusions
16种方法中无单一技术在所有配方和制造标准上最优。选择应考虑载荷稳定性、目标结构、释放要求、溶剂和热暴露及生产规模。喷雾干燥、Wurster包衣和锅包衣工业成熟度较高；微流控和电喷雾控制精细但通量和放大受限。温和水性方法适合敏感载荷；熔融和溶剂型需评估热稳定性、溶剂相容性和残留溶剂。混合方法结合优势但增加复杂性和验证要求。未来需标准化报告、直接比较和工业相关条件下评估。
