睡眠依赖性小胶质细胞功能与阿尔茨海默病：睡眠–小胶质细胞轴失衡、神经炎症与蛋白稳态清除

《TRENDS IN Neurosciences》：Sleep-dependent microglial functions in Alzheimer’s disease

　　

睡眠是脑稳态（brain homeostasis）的基本调节因素，但不同脑细胞类型如何参与该过程仍知之甚少。小胶质细胞（microglia）作为中枢神经系统（central nervous system, CNS）的驻留免疫细胞，主动调节神经炎症张力（neuroinflammatory tone）、代谢废物清除（metabolic waste clearance）和突触重塑（synaptic remodeling），从而参与神经环路维持（neural circuit maintenance）和蛋白稳态（proteostasis）。阐明小胶质细胞在特定脑状态（如睡眠）中所发挥的不同功能，是一个活跃的研究领域。本文中，研究人员综述了日益增多的文献，支持睡眠动态塑造小胶质细胞功能输出这一观点。研究人员进一步提出，睡眠–小胶质细胞轴（sleep–microglia axis）的失败可能构成阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）分子框架的重要组分，并促进疾病进展。最后，研究人员讨论提示睡眠靶向干预（sleep-targeting interventions）可能调节AD病理的临床前（preclinical）和临床（clinical）证据，并强调恢复睡眠生理（sleep physiology）可能重校准小胶质细胞稳态功能（homeostatic functions）并减缓疾病进展的可能性。

睡眠是脑稳态的关键调节因素，但不同脑细胞类型如何贡献于该过程仍不清楚。小胶质细胞（microglia）作为中枢神经系统（CNS）驻留免疫细胞，调节神经炎症张力、代谢废物清除和突触重塑，参与神经环路维持和蛋白稳态。睡眠–小胶质细胞轴（sleep–microglia axis）在健康脑和阿尔茨海默病（AD）中的作用受到关注。AD中睡眠障碍和小胶质细胞功能障碍均为突出特征，研究人员提出二者可能通过睡眠–小胶质细胞调节轴机制相连，该轴破坏是AD发病的重要贡献因素。该综述发表于《TRENDS IN Neurosciences》，旨在考察睡眠–觉醒状态如何动态塑造小胶质细胞生理及其与AD的联系，并讨论睡眠靶向干预能否恢复小胶质细胞稳态功能、改变疾病轨迹。

为开展该综述，研究人员综合了多类证据：小鼠在体双光子成像（包括头固定、自由活动及微型化设备）与脑电图/肌电图（EEG/EMG）睡眠分期；组织学与超微结构分析；跨24 h昼夜的翻译组（translatome）和单细胞转录组；核心时钟基因（如REV-ERBα、BMAL1）遗传操作；麻醉和睡眠操纵；AD模型包括APP/PS1、5xFAD和APP敲入小鼠；人类AD组织、iPSC衍生小胶质细胞、多导睡眠图（polysomnography）数据及临床试验证据。样本队列来源包括上述小鼠模型、人类AD组织与iPSC衍生小胶质细胞以及临床睡眠研究。

研究结果如下。健康脑与AD中的睡眠–小胶质细胞轴：通过综述电生理、成像、分子和生理研究，研究人员指出睡眠–觉醒周期中神经元活动、神经调质和时钟基因调节小胶质细胞稳态反应；AD中睡眠障碍与小胶质细胞功能障碍可能机制相连，轴破坏促进AD发病。小胶质细胞感知睡眠–觉醒状态：通过EEG/EMG睡眠阶段记录和神经调质/昼夜信号研究，发现非快速眼动（non-rapid eye movement, NREM）睡眠以高幅慢波（0.5–4.0 Hz）为特征，并与100–250 Hz海马尖波涟漪和10–15 Hz皮层睡眠纺锤波交替，快速眼动（rapid eye movement, REM）睡眠以θ振荡（8–12 Hz）为主；这些活动转变伴随神经调质变化，被小胶质细胞感知并可能协调其形态、分子程序和功能输出。小胶质细胞形态变化与动态反应：通过组织学和体内成像研究，发现小胶质细胞过程运动性随睡眠–觉醒、麻醉和睡眠操纵变化；结果受成像时间、麻醉类型/深度、植入类型、头固定或自由活动、脑区等变量影响，但支持小胶质细胞在低觉醒或睡眠中调整动态。跨行为状态的小胶质细胞反应分子调节因子：通过受体表达、去甲肾上腺素和时钟基因研究，发现小胶质细胞表达α-和β-肾上腺素能受体，尤其富含β₂-肾上腺素能受体（β₂-adrenergic receptors）；觉醒时去甲肾上腺素升高抑制过程延伸，睡眠或麻醉时降低解除抑制；内在分子时钟和24 h翻译组显示代谢、细胞骨架、吞噬和免疫信号基因呈节律性。睡眠影响小胶质细胞功能输出：通过影像、分子和生理数据，研究人员提出小胶质细胞可能参与睡眠特异过程，包括免疫调节、代谢废物清除和突触精修，但直接因果证据仍有限。神经炎症张力的控制：通过小鼠海马切片、癫痫发生、LPS刺激、时钟基因敲除和睡眠剥夺研究，发现神经元活动与细胞因子产生耦合；LPS诱导的Tnf、Il1b和Il6表达随时相变化；REV-ERBα或BMAL1缺失改变细胞因子产生；睡眠剥夺促进啮齿类和人类神经炎症。神经元监视和突触精修：通过电生理、超微结构、双光子和相关光电镜研究，发现睡眠降低平均放电率和突触强度，REM睡眠对树突棘修剪或增强取决于树突钙；小胶质细胞通过ATP、腺苷、TNF-α和“吃我/别吃我”信号接触突触并内化突触物质；睡眠剥夺改变海马和前额叶皮层突触修剪；MFG-E8、C3、C1qb、cathepsin-S等分子受时相控制。毒性废物清除：通过吞噬受体、溶酶体基因、时钟基因和小胶质细胞耗竭研究，发现小胶质细胞清除凋亡细胞、髓鞘碎片、代谢废物、胞外碎片和聚集蛋白；Cd9、Lyz2、Lamp1、Ctsl、Cd68、Lpl等基因呈节律并在睡眠富集；BMAL1抑制补体信号，REV-ERBα缺失增加补体标记和突触吞噬；UDP/P2Y6依赖的吞噬受β₂-肾上腺素能信号抑制；睡眠促进glymphatic通路清除；小胶质细胞也调节脂质稳态，Lpl在睡眠富集，REV-ERBα限制脂滴形成。AD中睡眠破坏和小胶质细胞功能障碍：通过遗传学、小鼠和人类研究，发现影响小胶质细胞功能的多态性是AD主要风险；TREM2和APOE ε4/ε4涉及可能受睡眠调节增强的功能，睡眠–小胶质细胞轴可能调节AD风险。睡眠破坏促进AD病理：通过啮齿类、人类PET和CSF研究，发现Aβ和tau随睡眠–觉醒周期波动，强制觉醒增加胞外积累，睡眠增强glymphatic清除；一夜睡眠剥夺增加Aβ负担，加速tau扩散；蓝斑、基底前脑胆碱能、丘脑网状核、MCH神经元等睡眠回路在AD中脆弱。睡眠–小胶质细胞轴破坏可能加速AD进展：通过小鼠模型和人类组织，发现蓝斑变性或去甲肾上腺素耗竭损害小胶质细胞Aβ吞噬；5xFAD中小胶质细胞下调β₂-肾上腺素受体；去甲肾上腺素影响glymphatic清除；APP敲入小鼠时钟基因表达和输出改变，APP/PS1翻译组节律幅度降低、下游节律丢失或相位移动；单细胞分析发现疾病相关小胶质细胞（disease-associated microglia, DAM）状态；P2ry12在APP/PS1中获得节律，内溶酶体基因节律减弱；睡眠剥夺增加CD68阳性点面积和Aβ斑块负荷；APOE ε4/ε4促进ACSL1表达小胶质细胞、脂滴积累、tau磷酸化和神经毒性；Lpl在APP/PS1失去节律，REV-ERBα缺失促进脂滴、损害tau吞噬、加重tauopathy且具性别依赖。靶向睡眠作为AD神经炎症潜在调节：通过临床试验和临床前模型，发现大规模多导睡眠图数据提示单夜睡眠含痴呆风险预测特征；雷美替胺、曲唑酮、双重食欲素受体拮抗剂suvorexant和lemborexant等试验未显示认知改善证据；suvorexant在认知未受损成人中急性降低CSF Aβ 10–20%并降低磷酸化tau；临床前中恢复丘脑网状核、唑吡坦、lemborexant、MCH信号可改善睡眠、减少病理或认知下降，但机制尚不清楚。

讨论部分总结：睡眠日益被认为是脑稳态的关键调节因素，小胶质细胞是其中核心参与者。睡眠–觉醒状态中，小胶质细胞响应神经元活动、神经调质张力和昼夜时序变化，动态调整形态、转录程序和信号输出；这些适应可能门控神经炎症张力调节、突触重塑和代谢废物清除，帮助稳定神经环路并维持蛋白稳态。AD中该协调可能被破坏，睡眠失调改变小胶质细胞编程并损害稳态功能，促进炎症偏向、突触功能障碍和毒性蛋白聚集体积累。研究人员提出睡眠作为小胶质细胞生理的时间组织者，该轴崩溃加速疾病进展。研究结论翻译如下：睡眠日益被认为是脑稳态的关键调节因素，新证据将小胶质细胞置于该过程的核心参与者之列。在睡眠–觉醒状态中，小胶质细胞响应神经元活动、神经调质张力和昼夜时序变化，动态调整其形态、转录程序和信号输出。这些适应可能门控关键生理功能，包括神经炎症张力调节、突触重塑和代谢废物清除，从而帮助稳定神经环路并维持蛋白稳态。在AD中，这种协调可能被破坏。睡眠失调可改变小胶质细胞编程并损害其稳态功能，促进炎症偏向、突触功能障碍和毒性蛋白聚集体积累。研究人员提出，睡眠作为小胶质细胞生理的时间组织者，该轴崩溃加速疾病进展。因此，理解睡眠如何调控小胶质细胞状态转换，对于定义睡眠靶向治疗以调节神经退行中的神经免疫环境至关重要。