《Journal of Pain Research》：Diabetic Neuropathic Pain Models: Current Limitations and Future Directions
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糖尿病神经病理性疼痛（DNP）是糖尿病的一种致残性并发症，但疼痛仅发生于糖尿病神经病变患者中的一部分。当前动物模型能够复现高血糖以及糖尿病神经病变的许多结构、电生理和代谢特征，但疼痛相关表型在不同研究间差异显著。这种变异可能源于模型诱导、实验条件和行为学评估的
糖尿病神经病理性疼痛（DNP）是糖尿病的一种致残性并发症，但疼痛仅发生于糖尿病神经病变患者中的一部分。当前动物模型能够复现高血糖以及糖尿病神经病变的许多结构、电生理和代谢特征，但疼痛相关表型在不同研究间差异显著。这种变异可能源于模型诱导、实验条件和行为学评估的方法学差异，也可能反映与临床观察到的疼痛型和无痛型表型相似的、具有生物学意义的异质性。本叙述性综述批判性审视常用链脲佐菌素（STZ）、遗传模型和高脂饮食（HFD）/STZ模型的优势与局限，特别关注疼痛相关表型的变异及其对模型解释的意义。物种、品系、性别、疾病持续时间、代谢严重程度、模型诱导和行为学方法学均可能促成研究间差异。基于此综合，研究人员建议未来研究区分方法学变异与生物学异质性，并采用更一致的报告、纵向评估和神经病变的补充性指标，以改善解释和临床相关性。关键词：糖尿病神经病理性疼痛（DNP）；动物模型；可重复性；表型异质性；转化效度；神经病变
引言（Introduction）
糖尿病神经病变是糖尿病常见并发症，仅部分患者出现疼痛。疼痛性糖尿病神经病变表现为烧灼、针刺或电击样感觉，而无痛性患者可表现为麻木或感觉丧失。糖尿病神经病变指神经功能障碍或损伤，DNP（diabetic neuropathic pain）特指疼痛相关表型。动物模型可复现神经病变，但疼痛相关行为的方向和时程不一致。核心问题是如何可靠、透明地复现和分类疼痛表型，并区分方法学变异与生物学异质性。现有DNP模型已促进氧化应激、离子通道功能障碍、线粒体损伤和神经炎症等机制研究，应改进而非放弃。
综述方法（Review Approach）
本叙述性综述通过PubMed/MEDLINE检索，并参考主要综述和共识文件，检索截至2026年8月。检索词包括糖尿病神经病变、DNP、动物模型、STZ、db/db、ob/ob、Zucker diabetic fatty、HFD、疼痛行为、机械性异常性疼痛、热敏感性、表型分型和转化效度等。重点为英文同行评议研究和常用啮齿动物范式相关方法学文献。因非系统综述，未进行荟萃分析或偏倚风险评估，结论为批判性综合。
糖尿病神经病理性疼痛的当前模型（Current Models of Diabetic Neuropathic Pain）
链脲佐菌素（STZ）诱导模型（Streptozotocin (STZ)-Induced Models）
STZ选择性破坏胰腺β细胞，数天内诱导持续高血糖。该模型一致出现代谢和神经病变改变，如神经传导速度降低、轴突变性和髓鞘异常；但疼痛行为高度不一致，可表现为热痛觉过敏和机械性异常性疼痛，也可表现为痛觉减退或感觉丧失。变异与STZ剂量方案、遗传背景、性别和年龄有关。因此，STZ诱导糖尿病应视为一类实验范式，而非单一标准化疼痛模型。
遗传模型（Genetic Models）
遗传模型包括db/db小鼠、ob/ob小鼠和Zucker diabetic fatty大鼠，可复现2型糖尿病代谢特征，如肥胖、高胰岛素血症、血脂异常和胰岛素抵抗。db/db小鼠疼痛表型随研究和疾病阶段变化，早期可机械性异常性疼痛，后期可转为阈值升高和热敏感性降低。遗传模型代谢表面效度较强，但感觉表型依赖遗传背景和疾病阶段。
高脂饮食+STZ混合模型（High-Fat Diet + STZ Hybrids）
HFD/STZ模型结合高脂饮食（HFD）和低剂量STZ，以近似2型糖尿病代谢异常。HFD/STZ大鼠可报告机械性痛觉超敏，但神经病变结局和表型分型方案异质性显著。更接近2型糖尿病的代谢相似性不保证一致疼痛表型，解释取决于饮食组成、诱导方案、疾病持续时间和表型分型策略。
方法学和生物学变异来源（Methodological and Biological Sources of Variability）
解释不一致疼痛结局需区分方法学变异与生物学异质性。方法学变异包括STZ剂量和方案、禁食条件、糖尿病标准、HFD组成、行为学测试条件、适应、盲法和测定参数。生物学异质性包括性别、年龄、遗传背景、疾病阶段和代谢负担。某些动物出现痛觉超敏，另一些表现痛觉减退或感觉丧失，且可随病程变化。von Frey、热板和Hargreaves等反射性测试可能无法完全捕捉自发性疼痛；客观神经病变指标也不总与疼痛行为平行。方法学变异应标准化减少，生物学异质性应通过预指定分层和纵向评估加以研究。
临床-实验差异（Clinical-Experimental Discrepancy）
DNP研究面临临床异质性与实验均一性不匹配。糖尿病神经病变涵盖疼痛性和无痛性表型，并非单一疾病。临床前研究常强调痛觉超敏，可能缩窄表型谱。缺乏疼痛行为不应自动视为模型失败，可能反映无痛性神经病变，也可能源于诱导不足或评估局限。疼痛性和无痛性神经病变可能共享周围神经损伤，但伤害感受器兴奋性和中枢处理不同。机制不确定性要求保留和研究不同感觉表型，并以客观神经病变指标辅助区分疼痛阴性与诱导不足。
未来方向（Future Directions）
疼痛性和无痛性神经病变表型分层（Stratifying Painful and Painless Neuropathy Phenotypes）
研究人员建议预先定义表型标准，根据疼痛相关行为和神经病变客观证据分层，而非仅因未出现痛觉超敏而排除动物。可直接比较预指定疼痛阳性和疼痛阴性亚组的神经元兴奋性、炎症信号和代谢功能障碍。缺乏疼痛行为时，若存在神经病变客观证据，则疼痛阴性表型可能有生物学意义；若神经病变不足，则提示模型诱导不足。
多模式与客观表型分型（Multimodal and Objective Phenotyping）
建议整合von Frey、热缩足试验与电生理、结构及功能指标。可结合神经传导研究、步态分析、表皮内神经纤维密度和角膜共聚焦显微镜。三维行为学可提供更高维表征。纵向重复测量可区分短暂痛觉超敏与进行性感觉丧失。行为学程序应标准化，控制适应、环境、刺激参数和盲法。
纳入临床相关变量（Incorporating Clinically Relevant Variables）
疼痛性糖尿病神经病变存在性别差异，老年糖尿病啮齿动物研究强调后期疾病表型表征。代谢因素、遗传背景和疾病持续时间可贡献异质性。建议报告性别、年龄、代谢状态、遗传背景和疾病持续时间，并在相关时纳入设计，以改善外部效度并识别表型特异性效应。
透明报告与阴性发现（Transparent Reporting and Negative Findings）
应透明报告阴性、混合和随时间变化的感觉表型，报告所有预指定结局及满足疼痛和神经病变标准的动物比例。STZ剂量、给药方案、禁食条件、糖尿病标准、疾病持续时间、动物年龄和行为学程序是研究间变异来源。共享原始数据可支持汇总分析。单细胞RNA测序和无监督三维行为学分析可细化表型，但目前应补充而非替代已验证指标。
临床-临床前整合（Clinical-Preclinical Integration）
临床定义的疼痛性和无痛性亚组可作为识别实验表型和候选机制的参照。可使用神经传导、周围神经兴奋性和结构标志物等共享维度比较。机器学习已在临床队列中区分疼痛性与无痛性DNP，多模式MRI结合机器学习识别相关脑特征。此类临床分层可指导实验分层和机制测试，但仍需验证。标准化应针对可避免变异，生物异质性应预指定和研究。
结论（Conclusion）
STZ、遗传和HFD/STZ模型复现糖尿病神经病变重要特征并支持机制研究，但疼痛表型随研究和疾病阶段变化。变异不应统一视为可重复性差。应减少方法学变异，预指定并研究可能的生物学异质性。没有模型能复现人类DNP全部复杂性。动物模型在回答明确机制问题并与人类感觉测试、生物标志物、电生理、神经影像和临床分层结合解释时最具信息价值。研究人员提出在神经病变与疼痛、方法学变异与生物学异质性、模型效用与模型普适性之间作实用区分。
