Cell：斯坦福大学把癌症驱动者变成了死亡开关

斯坦福大学设计的一种分子使一种主要的促进淋巴瘤的蛋白质对抗癌细胞，激活它们自己的自我毁灭机制，而不是简单地阻止肿瘤的生长。在老鼠身上，这种疗法在11天内就完全消除了侵袭性的人类淋巴瘤肿瘤，尽管在应用于患者之前还需要进行更多的测试。

　　

斯坦福大学医学院的研究人员已经开发出一种由两部分组成的分子，可以使b细胞淋巴瘤的主要驱动因素对抗依赖于它的癌细胞。在小鼠中，每天两次用实验化合物治疗可使侵袭性淋巴瘤肿瘤在11天内消失。

这项工作推进了研究团队多年来一直在研究的策略。科学家们不是简单地关闭促癌蛋白，而是设计了一种小分子，将其与另一种能够激活细胞内置死亡程序的蛋白质连接起来。研究人员认为，这种类型的分子重组最终可能会应用于淋巴瘤以外的其他癌症和一些自身免疫性疾病。

“我们正试图从根本上与癌症作斗争——抓住癌症的驱动力，然后重新连接它，激活细胞死亡机制，”医学博士杰拉尔德·克拉布特里（Gerald Crabtree）说。

该研究发表在《细胞》杂志上，Crabtree与Krishnan-Shah家族教授、化学和系统生物学教授Nathanael Gray博士共同担任该研究的高级作者；Stephen Hinshaw博士，分子和细胞生理学助理教授；以及MD安德森癌症中心淋巴瘤/骨髓瘤转化和实验室研究主任Michael Green博士。研究生Meredith Nix和博士后学者Sai Gourisankar博士是这项研究的主要作者。

BCL6如何帮助淋巴瘤细胞存活

弥漫性大b细胞淋巴瘤是一种最常见的非霍奇金淋巴瘤，是一种血癌。在许多情况下，这种疾病是由一种名为BCL6的蛋白质引起的。

在健康的免疫细胞中，BCL6附着在DNA上，暂时关闭通常会阻止细胞生长或引发细胞死亡的基因。这种暂时的抑制使免疫细胞有时间在免疫反应中繁殖。

一旦免疫威胁过去，其他蛋白质修饰BCL6，使其不再沉默这些基因。然后，多余的免疫细胞会通过细胞凋亡死亡，这是一种受控的程序性细胞死亡形式，它允许身体清除不需要的、受损的或癌变的细胞，而不会引起炎症或伤害附近的组织。

当BCL6永久处于活动状态时，问题就出现了。在淋巴瘤细胞中，这种蛋白可以停留在“开启”的位置，持续抑制与死亡有关的基因，使恶性细胞继续繁殖。

研究人员想做的不仅仅是消除这种抑制。他们的目标是将这些细胞死亡基因推向高度活跃的状态。为了实现这一目标，他们采用了一种被称为化学诱导接近的技术，该技术利用化学连接将通常很少相互作用的分子聚集在一起，如果有的话。

一个双面分子重新连接癌症蛋白

研究人员创造了一种叫做TCIP3的分子，它的功能有点像双面钥匙。

Nix解释说：“其中一侧与BCL6结合。”另一侧结合两种名为P300和CBP的蛋白质，将称为乙酰基标记的化学标签添加到附近的蛋白质上。

当乙酰基标签被添加到BCL6上时，该蛋白就失去了抑制其下游细胞死亡基因的能力。P300和CBP也在附近的组蛋白上放置乙酰基标签，组蛋白是帮助将DNA包装在细胞内的结构。这些修饰使组蛋白放松了对DNA的控制，为转录因子打开了通道，转录因子是开启基因所必需的。

这与现有的通过阻断或降解BCL6的药物产生不同的效果。

“我们不仅解除了BCL6带来的压抑；“我们也在积极地推动这些细胞死亡基因的表达，这就是为什么我们能够得到真正有效的化合物，”Nix说，他比较了放松汽车刹车和踩油门的区别。

为什么TCIP3的作用像“分子胶”

为了研究为什么TCIP3如此有效，研究人员在原子水平上检查了这种化合物。他们将分子复合物结晶，并将其暴露在x射线下，从而使他们能够精确地看到TCIP3是如何连接蛋白质的。

结构分析揭示了一个意想不到的特征。一旦TCIP3将蛋白质聚集在一起，它们就会彼此形成一些额外的化学接触。这些相互作用有助于稳定整个复合物，增强了杂交分子的效果，超出了研究人员最初的预期。

Gourisankar说：“我们通过结构研究和生物物理测量来确定TCIP3作为一种分子胶，将这些蛋白质固定在一起。”

利用这些结构信息，化学家们能够使分子两半之间的连接更加牢固。这有助于保持有利的相互作用，而不是让分子弯曲和失去能量。由此产生的TCIP3化合物杀死实验室中生长的极低浓度淋巴瘤细胞。

小鼠淋巴瘤肿瘤消失

研究小组随后在植入人类淋巴瘤细胞的小鼠身上测试了TCIP3。在允许细胞发展成肿瘤后，研究人员每天用TCIP3治疗动物两次。

Nix说：“到第11天，用TCIP3治疗的肿瘤完全消失了，而对照动物的肿瘤仍然存在。”

接受治疗的小鼠没有表现出明显的毒性迹象，血液测试也没有显示炎症信号的增加。与此同时，TCIP3也消除了生发中心——一群快速分裂的免疫细胞，它们严重依赖于BCL6，代表了在淋巴瘤中变得异常的同一类型的细胞。

这一效应指出了该技术的另一种可能的应用。生发中心细胞也在某些自身免疫性疾病中发挥重要作用，包括类风湿关节炎和重症肌无力。由于这种联系，研究人员认为类似于TCIP3的分子最终也可以作为治疗这些疾病的方法来探索。

癌症重编程的更广泛策略

TCIP3尚未准备好用于人体。在研究人员考虑进行人体临床试验之前，这种化合物还需要进一步的化学提炼，并且必须在更多的动物物种中进行测试。

即便如此，更广泛的战略可能具有广泛的潜力。研究人员正在使用二价或双头分子来改变致癌蛋白的活性，而不仅仅是阻断它们。他们现在正在寻找其他的促进癌症的蛋白质，这些蛋白质可能容易受到相同类型的分子配对的影响。

Nix说：“这可能是解决其他细胞死亡抑制因子或转录因子的有力方法，这些因子控制着我们希望在癌症中激活的基因。”