《Briefings in Bioinformatics》：From descriptive to generative: foundation-model approaches for spatial transcriptomics
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摘要专业翻译
空间转录组学（Spatial Transcriptomics，ST）通过在原位组织环境中绘制基因表达图谱，推动了生物系统研究的发展。然而，数据固有的高维度、显著稀疏性以及组织形态与转录组之间复杂的非线性关系，给传统分析框架捕获长程生物学依赖关系带
摘要专业翻译
空间转录组学（Spatial Transcriptomics，ST）通过在原位组织环境中绘制基因表达图谱，推动了生物系统研究的发展。然而，数据固有的高维度、显著稀疏性以及组织形态与转录组之间复杂的非线性关系，给传统分析框架捕获长程生物学依赖关系带来了挑战。本综述引入了一个统一的概念框架，即“细胞如词，组织如句”（cells as words, tissues as sentences），用以审视大语言模型（Large Language Models，LLMs）及其他基础模型方法的上下文学习与生成能力如何应用于表征组织的空间结构。研究人员综合了已发表研究的证据，表明基于Transformer的大语言模型、Mamba/状态空间模型（State-Space Models，SSMs）以及基于扩散的模型已被应用于空间域识别、细胞间相互作用推断和跨模态对齐等任务。这种从描述性分析向生成性建模的转变支持了重建与预测任务，同时凸显了对扰动推断和时空推断进行严格验证的必要性。最终，该框架为整合空间信息、评估基础模型已展示的能力与局限性提供了系统性视角，并识别了生成关于组织结构和疾病进展的可检验假说的机遇。
论文解读
一、研究背景与问题
空间转录组学（Spatial Transcriptomics，ST）技术能够在天然组织环境中高通量绘制基因表达图谱，保留了传统解离单细胞测序所丢失的空间背景信息。随着ST技术向更高分辨率和多模态分析方向发展，所产生的数据集日益呈现高维度、稀疏性和异质性特征，给计算分析带来了新的挑战。尽管基于图的方法和空间正则化方法能有效捕获局部邻域关系，但新兴的基于序列和基础模型的方法为学习更广泛的上下文表征以及支持数据重建和生成提供了互补策略。
传统分析框架面临的核心问题包括：ST数据固有的高维度与显著稀疏性；组织形态与转录组之间复杂的非线性关系；传统相关性方法难以捕获长程生物学依赖关系。此外，细胞表型和转录状态受微环境、空间位置和邻近细胞等因素影响，细胞身份不能仅从内在表达谱推断，而应在空间背景下进行解读。这些挑战促使研究人员探索将大语言模型和其他基础模型方法应用于ST分析的可能性。
二、研究内容与核心框架
该综述提出了“细胞如词，组织如句”（cells as words, tissues as sentences）的统一概念框架，系统组织了三个基本组成部分：基因标记化（gene tokenization）、空间序列化（spatial serialization）以及自监督或生成性学习目标。研究人员明确区分了严格意义上的大语言模型（LLMs）与更广泛的基础模型方法类别，后者涵盖Mamba/状态空间模型、扩散模型以及视觉-语言或多模态基础模型。
该框架的核心贡献在于提供了一种将空间分辨率、表征、上下文和下游任务联系起来的统一视角，而非提出全新的架构或算法。研究人员根据主要生物学任务对代表性研究进行分类，包括空间域识别、表达重建、扰动响应预测、细胞间相互作用分析和跨模态对齐。这一框架作为分类体系和证据综合，而非经过实验验证的统一模型。
三、关键技术方法
研究人员系统梳理了ST基础模型构建中的几类关键技术方法：
标记化策略方面，主要包括连续值编码、分箱（binning）和基于秩的编码三种方式。连续值编码直接使用原始或归一化表达值，保留详细定量信息但易受噪声和批次效应影响；分箱将表达值映射为离散区间，增强鲁棒性同时保留粗略表达梯度；基于秩的编码以相对表达顺序表征基因，缓解绝对尺度变异的影响，如Nicheformer所采用的方法。
空间序列化策略方面，包括预定义路径（如Peano曲线和Hilbert曲线等空间填充曲线）、空间序数序列化（如GeST）和基于图的遍历方法。预定义路径适用于规则空间网格如10× Visium平台；基于图的遍历方法通过K近邻或r半径策略构建图，结合空间邻近性和表达相似性，更适合不规则采样和异质性组织建模。
架构选择方面，涵盖编码器专用架构（BERT类）、解码器专用架构（GPT类）以及线性注意力和状态空间模型。编码器专用架构如空间细胞分割（SCS）模型；解码器专用架构如Magic模型用于从组织病理图像预测基因表达；核化线性注意力方法和SSMs如Mamba、S4等适用于超长序列处理。
预训练目标方面，掩蔽基因建模（Masked Gene Modeling，MGM）是常用目标，通过掩蔽选定的基因或空间测量并训练模型从剩余分子和空间上下文重建这些信息。
四、主要研究结果
空间域识别：传统聚类方法主要依赖转录相似性，难以区分包含相似细胞类型但功能状态不同的组织区域。上下文感知模型能够整合局部邻域结构和更广泛的空间信息。例如，SELF-Former可恢复边界相关基因的空间表达模式，在人类乳腺癌数据集中结构相似性评分达0.895，优于SpaDiT的0.717。
计算机模拟扰动与跨模态对齐：计算机模拟扰动（in silico perturbation）预测与靶基因改变相关的假设性变化，应视为产生假说而非因果推断。例如，计算扰动研究预测COL11A1沉默可能与卵巢癌中细胞外基质重塑和免疫浸润改变相关。跨模态对齐通过将组织学、空间坐标和转录组图谱投射到共享表征空间，学习形态与分子信号之间的对应关系。
细胞间相互作用网络推断：基于注意力和图的方法可整合配体-受体信息与空间邻域，建模潜在通信网络。CellNEST在人类淋巴结、肺癌、结直肠癌、胰腺癌和小鼠下丘脑数据集中实现准确的细胞间通信检测，无需特定物种或器官的微调。
幻觉问题：ST模型在整合多视图数据或使用基础模型方法填补稀疏表达谱时可能产生“幻觉”信号。解决方案包括置信度评分与检索增强生成（Retrieval-Augmented Generation，RAG）结合，以及湿实验室驱动的验证循环。
数据泄漏与泛化能力：同一组织切片不同区域间存在空间相关性，将这些区域划分到训练和测试集可能引入数据泄漏。GeneLink+采用硬负采样策略，STPath在预训练期间严格排除下游任务样本并采用零样本评估设置。PAST在四个测序平台、四个物种和七种组织类型中展示了稳定的零样本迁移性能。
缩放定律：生物学基础模型研究中，增加训练数据带来的性能提升往往是非线性的，存在阈值效应和收益递减。SEQUOIA模型在肿瘤基因表达预测中显示，训练样本量与性能呈正相关但非线性的关系；U-FISH模型约300张训练图像即可达到0.85以上的F1分数，增至1800张后进一步提升有限；StereoMM在不同隐藏层节点设置下未发现ARI或NMI的显著统计差异。
五、讨论与结论
该综述强调，基础模型在ST中的生物学可靠性取决于模型输出的生成和评估方式。幻觉和数据泄漏是两大关键挑战。幻觉可能导致生成生物学上看似合理但缺乏依据的分子或空间模式；数据泄漏则可能因同一组织切片中空间相关区域被无意纳入训练和测试集而导致性能指标被高估。
研究人员指出，生物学中的缩放定律并非完全不存在，而是强烈依赖于条件。在较低层次任务如表达预测和图像重建中，更大数据集和更大模型可能仍能提升性能；但在更复杂任务如空间域识别、机制分析和临床分层中，性能更依赖于数据质量、标签可靠性和生物学先验知识。总体而言，生物学模型的优化更可能依赖于高质量数据、领域知识和多模态整合，而非仅靠规模扩展。
该框架为整合空间信息和评估基础模型的能力与局限性提供了系统性视角，并识别了生成关于组织结构和疾病进展的可检验假说的机遇。从描述性分析向上下文感知和生成性建模的转变，代表了ST分析范式的重要演进方向。
