Cancer Cell：空间多组学分析揭示预后不良的神经母细胞瘤细胞

　　

神经母细胞瘤是婴幼儿最常见的颅外实体恶性肿瘤，但为何有些患儿对治疗应答良好而另一些则不然，其原因至今仍不甚明了。

圣裘德儿童研究医院等机构的研究人员近日构建了迄今为止最全面的神经母细胞瘤细胞数据集之一，并利用该数据集定义了肿瘤的细胞类型，同时鉴定出一种基因特征，该特征标志着与预后不良相关的恶性细胞群。

这项研究成果于10月8日发表在《Cancer Cell》杂志上，为研究人员深入探究高危神经母细胞瘤提供了新框架和工具。

神经母细胞瘤细胞可分为两种细胞状态：肾上腺素能细胞（ADRN，与低风险疾病相关）和间充质细胞（MES，与高风险疾病、治疗耐药和预后不良相关）。

然而，直接鉴定患者肿瘤中的癌症相关MES细胞一直颇具挑战性，因为人体内也存在健康的间充质细胞，这些细胞可能被误认为是恶性细胞，从而增加了研究难度。

为了找到更好的方法来鉴定这些耐药细胞，研究人员分析了来自50名患者的54个肿瘤样本。他们利用单细胞RNA测序、空间转录组学和空间蛋白质组学等技术，构建了全面的神经母细胞瘤细胞数据集。

他们发现，肿瘤细胞占据着独特的细胞邻域，与非恶性免疫细胞和基质细胞分离，但源于细胞系的基因表达特征无法识别神经母细胞瘤MES细胞。

利用患者来源的异种移植模型（即在小鼠体内培养的患者肿瘤细胞），研究人员分离出与恶性MES细胞相关的基因表达谱。来自患者肿瘤的健康间充质细胞无法在异种移植模型中生长。

共同通讯作者、 圣裘德儿童研究医院的Michael Dyer博士表示：“有了这种新的神经母细胞瘤MES细胞表达特征，我们可以深入研究为何不同患儿的治疗结局差异如此之大。”

为验证这一新发现的特征在识别癌症相关MES细胞方面是否比以往的方法更有效，研究人员采用一个独立的患者肿瘤RNA测序数据库对其进行了测试。结果表明，新特征显著提高了结局预测的准确性。

为了评估这种基因表达特征，研究人员除了构建异种移植模型外，还构建了类器官和细胞系。他们在这些系统中采用了多种方法，包括空间转录组学、空间蛋白质组学、电子显微镜以及染色质分析。

结果表明，这种基因表达特征在所有情况下都能区分两种神经母细胞瘤细胞类型。他们还发现，这两种细胞类型在细胞形态、内部空间结构和行为方面存在显著差异。

共同第一作者、圣裘德儿童研究医院的Anand Patel博士称：“我对这种特征本身非常着迷，因为无论采用何种检测方法，其结果都非常可靠。这些标记物将帮助人们更好地了解神经母细胞瘤。”

之后，研究人员利用源自患者样本的异种移植瘤，构建了新的体外模型和细胞系。这些模型为研究人员提供了一种资源，有望为高危疾病的研究注入新活力。这些工具或可帮助科学家更好地了解肿瘤细胞状态，识别其脆弱性，并评估潜在的治疗策略。

“我们的新模型是神经母细胞瘤研究的起点，”共同通讯作者 、圣裘德儿童研究医院的Elizabeth Stewart博士说。“以这套数据集为基础，该领域有望更深入地探索这种儿童癌症的生物学机制，并最终改善患者的治疗结局。”