《Frontiers in Genetics》：The “mobile bricks” of human evolution: how transposable elements shaped human phenotypes
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远非“垃圾”且缺乏功能，转座元件（transposable elements, TEs）已被确认为基因组进化和调控中的参与者，并被用作研究群体分化的宝贵遗传标记。研究人员在此对转座子如何参与人类进化进行详细综述：从对极端环境的适应和对内部与外部应激源的响应，到
远非“垃圾”且缺乏功能，转座元件（transposable elements, TEs）已被确认为基因组进化和调控中的参与者，并被用作研究群体分化的宝贵遗传标记。研究人员在此对转座子如何参与人类进化进行详细综述：从对极端环境的适应和对内部与外部应激源的响应，到直接源于转座子动员活动的表型。研究人员专设一节讨论脑可塑性和神经元分化，在基因组权衡（genomic trade-off）和代价假说（price-to-pay）等新兴假说背景下，强调转座元件在神经精神疾病（neuro-psychiatric disorders）中可能的作用。此外，研究人员讨论研究转座元件对人类进化影响的方法和途径，涵盖将这些研究纳入古DNA（ancient DNA, aDNA）的挑战。最后，研究人员提出，转座子并非宿主基因组中单纯的“背景噪声”，而可被视为人类表型的遗传调控因子。
从基因组“垃圾”到功能调控因子（From genomic junk to functional regulators）
TEs 自20世纪40年代末发现后，曾被视为“垃圾DNA”“自私基因”或“寄生虫”，后被认为既与脑疾病、癌症等相关，也参与哺乳动物基因组进化和适应。人类基因组中 TEs 主要为 LTR 逆转录转座子、非 LTR 逆转录转座子及少量 DNA 转座子衍生序列；非 LTR 包括 SINEs、LINEs 和灵长类特异 SVA。多数 TEs 已无转座能力，仅 LINE-1 和可能 HERVs 可活跃转座，Alu 和 SVA 依赖 LINE-1 机制。非活跃 TEs 仍可作为转录、基因表达和可变剪接调控元件。T2T 组装中约54%基因组DNA估计来自 TEs 和重复元件。文章主张 TEs 是连接基因组变异与表型创新的潜在介质，可从遗传/结构变异、调控网络招募和表型后果多层理解；但脑进化因果证据仍困难。
转座元件在人类基因组中的活动（Transposable elements activities in the human genome）
TEs 插入可产生多样性，兼具正面和负面作用，参与基因/假基因产生与转录调控、体细胞镶嵌、基因调控网络进化和表观机制改变。宿主通过 DNA/RNA 甲基化、组蛋白修饰、piRNAs 和 siRNAs 抑制转座；组蛋白修饰更抑制古老 TEs，DNA 甲基化偏好年轻 TEs。新 TE 拷贝须出现在种系。胚胎特定阶段 TEs 可去抑制，如 HERV-K 在八细胞期至囊胚期转录。TE 序列可通过 exaptation 成为顺式调控元件、可变剪接调控序列和替代 TSSs；18%–31%人类 TSSs 与 TEs 重叠。TEs 也是 lncRNAs 主要启动子来源，>80% lncRNAs 含 TE 序列，可占其长度30%–42%，并在癌症等疾病中调控基因表达和染色质。但 TE 调控元件存在不等于被选择或产生可测表型。
研究 TEs 对人类进化影响的新兴方法与途径（Emerging methods and approaches to study transposable elements impact on human evolution）
Repbase、Dfam 等数据库及统一资源促进 TE 研究。Zoonomia 比较241个哺乳动物基因组，发现约20%分析 TFBSs 来源于 TEs，并在灵长类进化中获失。近期工作利用序列年龄、phyloP 和 depletion rank 评分预测 TEs 调控和表型影响，提示功能影响与 exaptation 及基因表达变化相关。长读 WGS 改进 TE 识别和解析，如 1KGP 长读个体发现 LINE-1 和 SVA 介导独特序列转导。工具包括 MELT、xTea、McClintock 及 TEToolkit 套件等；调控分析工具有 TEffectR、TE Density、TEENA。aDNA 研究受限：现有 TE 检测法多针对现代双端数据，而 aDNA 常为单端、短片段、低内源且存在 C-to-T/G-to-A 损伤，重复比对易被过滤。未来需 aDNA-aware TE caller，结合损伤模型、泛基因组图和单端短读比对；高覆盖古人类基因组可增加 TE 插入频率时间序列。
转座元件与表型适应性（Transposable elements and phenotypic adaptability）
极端环境适应（Adaptations to extreme environmental conditions）
人类高海拔适应涉及 HIF 通路基因 EPAS1、EGLN1 和 PPARA。结构变异研究仍少；长读测序320例汉族和藏族基因组鉴定超过13.6万结构变异。针对多态移动元件的研究在118例现代、古代和古人类个体中鉴定超过1.2万多态 TEs，提示非编码基因组对高海拔适应的贡献，并发现高地和低地个体间 TE 存在/缺失和等位基因频率差异，可能涉及氧化应激和缺氧诱导炎症相关基因。
从应激诱导适应性到可遗传遗传变化（From stress-induced adaptability to heritable genetic changes）
TEs 可作为应激诱导基因组变异底物，环境应激如温度、营养或毒素可触发 TE 活性。TEs 被视为分子中介，将瞬时表型可塑嵌入可遗传基因型变异。汞可刺激神经 LINE-1 转座；小鼠中母体免疫激活或丰富环境改变应激敏感脑区 TE 表达，LINE-1 在成年鼠脑应激下区域特异激活。真核应激反应可影响整个转座组。TEs 可作为环境逆境生物传感器，其表观调控桥接短期表型响应与长期遗传适应，并与神经发育、精神疾病和跨代遗传相关。
人类色素沉着和尾丢失进化（Human pigmentation and tail-loss evolution）
约1400万年前人科起源伴随脑容量、认知、体型和食性创新，尾部丢失促进双足行走。大量人科特异结构变异中，多数 TE 相关基因涉及发育和形态发生。尾部丢失与 TBXT 内含子人科特异 AluY 相关，该 AluY 与另一内含子 Alu 反向，形成 RNA 发夹，促进去除第6外显子的可变剪接。色素沉着方面，ASIP 表达变化与两个人类特异 SVA 有关：SVA-F 插入降低 ASIP 表达、增加皮肤色素并已在智人固定；较晚 SVA-F1 插入在西北欧祖先中提高表达、降低色素。
TE 蛋白和序列的驯化与共选（Domestication and co-option of TE proteins and sequences）
TE 蛋白和序列可被驯化：共选 TE 蛋白抑制 TEs 和逆转录病毒、活跃转座元件向驯化转变、TE 蛋白和序列用于新生物过程。V(D)J 获得性免疫系统中，RAG1 来自转座酶，RAG2 为祖先转座子后代。PGBD5 为进化保守 DNA 转座酶衍生基因，参与小鼠和人正常脑发育，缺陷导致智力障碍、运动和癫痫。人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cells, hiPSCs）中约3700个 SVA 拷贝有751个被共选为功能顺式调控元件，更靠近基因且含更多 TFBSs，SVA 抑制导致约3000个差异表达基因。TEs 也可反式作用，如 ERV 和 SINE 序列共选为 CTCF 结合位点，参与染色质环和基因表达进化。
转座元件作为遗传变异标记（Transposable elements as genetic variability markers）
种系 TE 动员产生可遗传插入和人类特异多态。1KGP 2,504例26个人群个体鉴定约16,000个多态 TE 位点，93%全球等位基因频率<5%，提示整体受纯化选择，但仍可作为祖先和进化标记。优势包括：共享插入通常反映 IBD；独立同一位点插入概率极低；新插入很少删除且稳定、少同塑性；祖先状态为无插入；可 PCR 快速分型。SGDP 等发现新多态 TEs。进化与祖先导向医学关注人群和个体差异，TE 可与其他标记整合，帮助理解癌症和精神病等疾病风险。
从基因型到表型：脑作为案例（From genotype to phenotype: the brain as a case study）
精神疾病中的转座元件（Transposable elements in psychiatric disorders）
脑进化关键在脑发育变化，TEs 参与哺乳动物胚胎发育和神经元分化，提供新非编码 RNA、蛋白、增强子、RNA 调控位点和3D基因组组织位点。TE 失调与精神分裂症、双相情感障碍和 ASD 相关。HERV-K 和 HERV-W 在患者血液、脑脊液和死后脑样本中异常表达。LINEs 和 SINEs 也受关注：LINE-1 在内含子、Alu 在外显子分布影响蛋白编码位点，逆转录转座子插入多影响神经发生和突触功能，可能影响多巴胺、血清素和谷氨酸代谢。活跃 TEs 对脑发育具双面性，失控转座子表达与神经退行和衰老相关。
神经可塑性和脑进化作为转座子动员的副产物（Neuroplasticity and brain evolution as byproducts of transposons mobility）
神经可塑性贯穿终生，依赖神经元亚型多样性和回路整合。体细胞逆转录转座被提出可解释精神疾病“缺失遗传力”，因标准基因分型阵列未捕获结构变异和 TEs，而全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）仅解释部分遗传力。TEs 造成体细胞镶嵌，在神经前体向神经元分化时活性增加。基因组权衡和代价假说用于解释精神分裂症和 ASD 进化悖论：新皮层复杂性带来社会认知和语言能力，也增加脑脆弱性。比较人/黑猩猩海马中间前体细胞（hippocampal intermediate progenitor cells, hpIPCs）发现约2500个差异表达基因，物种特异转座子衍生增强子参与其中，富集年轻 TEs，尤其 HERVs 和 SVAs；SVA 是海马神经发生调控因子。hiPSCs 中 LINE-1 表达限于人/类人猿特异 L1HS、L1PA2、L1PA3，与低 DNA 甲基化相关，影响退出多能性和早期脑发育。L1 衍生 lncRNA 沉默导致脑类器官变小和神经前体早分化。当前需建立因果链，结合比较基因组、长读测序、细胞类型数据和扰动实验；aDNA 可提供时间框架但方法需改进。
走向综合：转座元件作为功能创新者（Towards a synthesis: transposable elements as functional innovators）
自 McClintock 发现“可变位点”以来，TEs 从“垃圾”转变为调控和创新的“移动砖块”。比较基因组和长读 WGS 可分析 TE 插入、多态并区分保守与创新。许多 TE 衍生序列保守，显示功能和调控影响。TEs 参与脑可塑性和进化，可能解释精神疾病悖论和缺失遗传力。大量工具可捕获 TE 多样性、影响和调控功能，aDNA 有望推动研究，但降解和碱基替换造成缺口。综合证据表明 TEs 被人类基因组利用，通过改变调控框架、创建新启动子、增强子、TFBSs 和可变剪接基序。TEs 在序列、结构和表达控制三层贡献功能新颖性；应激响应 TEs 可把环境诱导表型可塑写入基因组，且可能遗传；TE 衍生蛋白和功能序列体现分子 exaptation。
结论（Conclusion）
TEs 不应仅被视为突变负担或“背景噪声”，而应重新定义为基因组编码的创新机制。其复制性、应激响应和表观调控可快速产生复杂性、可塑性和可遗传性，是调控潜力库和进化加速器，尤其在神经发育、免疫和环境适应中。未来应问特定 TE 变异是否优先保留、扩张或共选，是否带来可测表型优势。泛基因组和长读测序，包括 PacBio HiFi 和 ONT，可解析 TE 拷贝、甲基化和结构变异；长读已揭示阿尔茨海默病相关 BIN1、CD2AP 和帕金森病相关 BCKDK 位点 SVA 结构变异。癌症中 TE 衍生调控序列可作为组织特异增强子或启动子激活致癌基因，TE 衍生转录本也可触发病毒模拟的先天免疫。计算分析应针对重复 DNA 进化属性，整合图泛基因组、单倍型组装和 TE-aware caller，区分 TE 家族水平与位点特异效应，从描述性测量转向预测模型。
