基因组规模 CRISPR 筛选揭示人类 AHR 信号传导调控网络与新机制

《Genome Biology》：Identification of regulators of aryl hydrocarbon receptor signaling in human cells by genome-scale CRISPR screening

摘要

背景

人类芳基烃受体（AHR）整合了来自环境、肠道微生物和内源性来源的化学信号，调节从肠道屏障完整性到外源物质解毒等一系列过程。尽管有大量证据表明AHR信号传导的紊乱是代谢和自身免疫性疾病的致病因素，但目前我们仍缺乏对调节人类细胞中AHR活性因素的全面了解。

结果

在此研究中，我们利用基因组规模的CRISPR筛选技术在人类肝细胞模型中系统地识别了AHR信号传导的调控因子。所得数据集再现了核心的AHR信号通路，并识别出一个庞大的调控因子网络。这些因子中的许多在AHR信号传导之外还具有其他功能，这表明AHR信号传导深入整合到了人类细胞生物学中。我们进一步剖析了这个网络，揭示了调控AHR表达、蛋白质水平及信号传导的新机制。例如，我们发现E3泛素连接酶UBR5通过阻止配体结合的AHR被降解来维持其信号传导。最后，我们确定了特定于细胞类型和配体的AHR调控网络组分，这些组分可作为潜在的节点，以靶向方式操控AHR信号传导从而发挥治疗作用。

结论

总体而言，我们的研究结果阐明了支撑AHR激活的调控网络，这对理解宿主-微生物相互作用、整体化化学感知以及代谢和炎症性疾病的发病机制具有重要意义。