肝细胞癌中应激反应性MAIT细胞通过CCL20–CCR6轴驱动微血管侵犯与免疫抑制微环境形成

《Journal of Translational Medicine》：Stress-responsive MAIT cells are associated with immunosuppressive microenvironment and microvascular invasion in hepatocellular carcinoma

摘要

背景

微血管侵犯（MVI）是肝细胞癌（HCC）术后复发的主要危险因素。尽管肿瘤微环境（TME）主导着侵袭行为，但在MVI背景下，肿瘤内在因素和微环境应激因子与T细胞功能障碍之间的关联机制仍不明确。本研究旨在探讨应激反应性T细胞与MVI进展之间的关联，并识别可能用于预防血管扩散的免疫治疗靶点。

方法

我们对MVI阳性（MVI⁺）和MVI阴性（MVI^?）肝细胞癌（HCC）标本进行了单细胞RNA测序，以探究应激反应性T细胞的表型景观。通过整合多来源的宏基因组和单细胞转录组数据集与空间转录组学，我们描绘了黏膜相关不变T（MAIT）细胞独特的应激反应性表型。研究结果通过流式细胞术、多重免疫组织化学和体外功能实验进行验证。建立原位肝癌模型，以评估CCL20–CCR6轴与MVI在体内的关联。使用CCR6特异性拮抗剂或乙酰-6-甲酰蝶呤进行药物干预，评估其减少MVI形成的疗效。

结果

我们鉴定出一种独特的应激反应性MAIT（MAIT_Sr）细胞亚群，该亚群与MVI的存在呈强相关性。MAIT_Sr细胞表现出热休克蛋白表达升高但细胞毒性降低的特征，通路富集于缺氧、糖酵解和NF-κB信号通路。值得注意的是，MAIT_Sr细胞是CCL20的主要细胞来源。在体内，CCL20给药与MVI进展增加相关，而CCR6药理学阻断或使用乙酰-6-甲酰蝶呤治疗可有效减少MVI形成。机制上，MAIT_Sr细胞定位于瘤周区域，通过CCL20–CCR6轴招募CD4⁺T细胞，并通过分泌TGF-β1驱动其分化为调节性T细胞。

结论

我们鉴定了肝细胞癌中MAIT_Sr–CCL20/TGF-β1–CD4⁺T细胞轴与MVI之间的新关联。这些发现支持了应激信号与瘤周免疫抑制微环境之间的联系，并提示CCR6拮抗和乙酰-6-甲酰蝶呤可能代表可操作的 therapeutic 策略，以减轻微血管侵犯并改善肝细胞癌患者的术后预后。