BRCA1/2携带者非恶性乳腺组织蛋白质组学分析：细胞外基质与基底膜重组是最显著差异

《Journal of Translational Medicine》：Global proteomic comparison highlights an extracellular-matrix and basement-membrane program in nonmalignant breast tissue from cancer-free BRCA1/2 carriers

**摘要****背景**BRCA1/2携带者中非恶性乳腺组织在蛋白水平的差异尚未得到充分表征。本研究比较了未患癌携带者与非携带者对照的混合组织蛋白质组，并评估了潜在的与预防相关的通路及细胞学背景。**方法**我们对72份非恶性乳腺组织样本应用了数据非依赖采集（DIA）质谱技术，样本涵盖非携带者对照、未患癌BRCA1/2携带者和有癌症病史的携带者。69份样本和4,749种蛋白通过质控。差异丰度通过年龄及样本来源/生物库校正的线性模型和预设模型检验进行分析。预排序基因集富集分析和反复出现的前沿分析定义了组织程序，并与已发表的单细胞乳腺图谱进行了比较，同时对照公共HLA配体及T细胞检测资源进行了注释。**结果**与非携带者对照相比，未患癌携带者在主要的年龄及样本来源/生物库校正模型中，FDR < 0.10水平上检出435种差异丰度蛋白；在进一步加入手术年份校正后，该数目降至49种。最一致的通路水平发现涉及细胞外基质（ECM）及基底膜的组织，包括层粘连蛋白相互作用、ECM蛋白聚糖以及非整合素膜-ECM相互作用；在手术年份校正模型中，层粘连蛋白相互作用仍在FDR < 0.10水平保持富集。次要探索性模式涉及线粒体呼吸与缺氧/糖酵解、止血及固有免疫通路，以及转运、蛋白稳态和有丝分裂程序的相对减少。与有癌症病史的携带者比较显示方向一致性，外部单细胞及免疫资源分析提供了上下文注释。**结论**未患癌BRCA1/2携带者的非恶性乳腺组织与非携带者对照组织最为明显的差异在于ECM及基底膜组织方面，代谢、应激反应、止血/固有免疫、转运、蛋白稳态及有丝分裂差异为次要探索性观察结果。由于手术指征和样本背景与生物学分组相关联，且缺乏定量组织组成信息，本探索性比较无法分离生殖系BRCA1/2效应，也无法确定细胞来源、因果关系或个体癌症风险。本分子病理学框架为空间验证、直接HLA免疫肽组学研究以及面向预防的生物标志物和干预措施提供了基础。