仑伐替尼治疗肝细胞癌的最优血浆浓度阈值及亚治疗性暴露介导的代谢-免疫耐药机制

《Journal of Translational Medicine》：Lenvatinib exposure is associated with therapeutic response in HCC, correlating with lipid metabolic reprogramming and spatial remodeling of the immune microenvironment

【字体：大中小】 时间：2026年10月10日 来源：Journal of Translational Medicine 9.7

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　　摘要背景仑伐替尼（LEN）是不可切除肝细胞癌（HCC）的标准一线治疗方案，但由于药代动力学变异性和耐药性，治疗效果受到限制。将亚治疗性暴露与代谢和免疫适应相关联的生物学机制仍不明确。方法我们开展了一项前瞻性多组学研究，纳入194例HCC患者。血浆药物浓度与临床结局进行相关性分

摘要

背景

仑伐替尼（LEN）是不可切除肝细胞癌（HCC）的标准一线治疗方案，但由于药代动力学变异性和耐药性，治疗效果受到限制。将亚治疗性暴露与代谢和免疫适应相关联的生物学机制仍不明确。

方法

我们开展了一项前瞻性多组学研究，纳入194例HCC患者。血浆药物浓度与临床结局进行相关性分析。利用非靶向血浆代谢组学、体外细胞验证、外泌体miRNA测序、多重免疫组化（mIHC）和单细胞RNA测序对耐药机制进行探究。

结果

确定C_trough为26.5 ng/mL作为预测客观缓解率的候选阈值。此外，整合该浓度阈值与肿瘤大小的联合模型在训练集（AUC：0.884）、内部验证集（AUC：0.868）和外部验证集（AUC：0.873）中均表现出优异的预测性能。尿酸是唯一与LEN暴露显著相关的临床指标（r = 0.657，P < 0.001）。代谢组学分析揭示，亚治疗性LEN暴露的特征为独特的脂质代谢重编程和酰基肉碱的积累。在空间层面，这种次优暴露与"热而受抑制"的肿瘤微环境相关，其特征为CD8⁺ T细胞和PD-L1⁺密度较高，同时伴有T细胞与CD163⁺巨噬细胞的空间共定位及包裹。单细胞RNA测序进一步确定CD8⁺ T细胞为主要细胞间通讯枢纽，将代谢变化与空间免疫激活联系起来。

结论

LEN的最佳疗效依赖于维持血浆浓度＞26.5 ng/mL。亚治疗性暴露与耐药性密切相关，可能涉及特定的脂质代谢重编程和巨噬细胞介导的T细胞空间排斥。这些发现支持进行治疗药物监测以及针对代谢-免疫轴的联合治疗策略。

背景

仑伐替尼（LEN）是不可切除肝细胞癌（HCC）的标准一线治疗方案，但由于药代动力学变异性和耐药性，治疗效果受到限制。将亚治疗性暴露与代谢和免疫适应相关联的生物学机制仍不明确。

方法

我们开展了一项前瞻性多组学研究，纳入194例HCC患者。血浆药物浓度与临床结局进行相关性分析。利用非靶向血浆代谢组学、体外细胞验证、外泌体miRNA测序、多重免疫组化（mIHC）和单细胞RNA测序对耐药机制进行探究。

结果

确定C_trough为26.5 ng/mL作为预测客观缓解率的候选阈值。此外，整合该浓度阈值与肿瘤大小的联合模型在训练集（AUC：0.884）、内部验证集（AUC：0.868）和外部验证集（AUC：0.873）中均表现出优异的预测性能。尿酸是唯一与LEN暴露显著相关的临床指标（r = 0.657，P < 0.001）。代谢组学分析揭示，亚治疗性LEN暴露的特征为独特的脂质代谢重编程和酰基肉碱的积累。在空间层面，这种次优暴露与"热而受抑制"的肿瘤微环境相关，其特征为CD8⁺ T细胞和PD-L1⁺密度较高，同时伴有T细胞与CD163⁺巨噬细胞的空间共定位及包裹。单细胞RNA测序进一步确定CD8⁺ T细胞为主要细胞间通讯枢纽，将代谢变化与空间免疫激活联系起来。