《Translational Neurodegeneration》：The glymphatic–lymphatic axis: known pathways, open questions, and emerging roles in neurodegeneration
编辑推荐：
类淋巴系统和脑膜淋巴管的发现彻底改变了我们对脑液体稳态和中枢-外周通讯的理解，凸显了脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）在脑清除中的关键作用。尽管在界定脑清除的结构组成和生理调节因子方面已取得实质性进展，但关于（1）这些系统如何作为整合的
类淋巴系统和脑膜淋巴管的发现彻底改变了我们对脑液体稳态和中枢-外周通讯的理解，凸显了脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）在脑清除中的关键作用。尽管在界定脑清除的结构组成和生理调节因子方面已取得实质性进展，但关于（1）这些系统如何作为整合的生理网络相互作用，（2）它们在疾病中如何失效，以及（3）它们是否可被治疗性干预，仍存在重大不确定性。在本综述中，研究人员首先总结了类淋巴-淋巴轴的解剖学和生理学组织，特别关注该领域快速进展背景下的调节机制。随后讨论了类淋巴-淋巴轴如何与外周免疫和代谢系统功能性整合，并描述了这些清除通路的损伤如何与病理性蛋白积聚、神经炎症和血管功能障碍相关联，进而可能促进阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和帕金森病（Parkinson’s disease, PD）等神经退行性疾病的进展。最后，研究人员讨论了靶向类淋巴-淋巴轴的新兴治疗策略和生物标志物。通过重新定义中枢-外周交互，类淋巴-淋巴轴为理解脑清除、神经退行性变及未来治疗干预提供了一个统一框架。
主体内容总结
类淋巴-淋巴轴的解剖学和生理学组织
结构组成与液体通路
类淋巴-淋巴轴描述了一个连接脑脊液（CSF）和实质内类淋巴转运至颅外淋巴引流的功能连续体。CSF主要由脑室系统内的脉络丛产生，从侧脑室经第三脑室和大脑导水管流入第四脑室，随后进入蛛网膜下腔（subarachnoid space, SAS）。生理条件下，CSF通常被认为主要沿动脉周围间隙从SAS进入脑实质，在此与间质液（interstitial fluid, ISF）进行交换，随后通过所提出的血管周围及其他流出通路被清除。除动脉周围进入途径外，在脑积水等病理条件下，CSF也可能经脑室室管膜衬覆层被吸收进入脑间质。然而，CSF与ISF在脑实质内交换的确切机制仍未完全阐明。最初的类淋巴假说提出CSF-ISF交换主要由对流性整体流或平流驱动，而越来越多的证据提示扩散或扩散主导的弥散可能发挥主要作用。在与ISF交换后，液体和溶质可沿与动脉或静脉相关的实质血管周围通路引流，穿过软脑膜表面返回SAS，或沿白质束向脑室系统移动。从脑实质清除后，液体可通过多种CSF流出通路离开颅腔，包括蛛网膜颗粒、硬脑膜静脉窦、硬脑膜淋巴管、筛板相关淋巴通路以及脊髓流出通路。啮齿动物通常缺乏人类中发育良好的大型蛛网膜颗粒，其CSF流出主要依赖筛板和颅底相关的神经周围及淋巴通路，引流至颈淋巴结。近期研究还鉴定了小鼠中的蛛网膜下腔淋巴样膜（subarachnoid lymphatic-like membrane, SLYM），该膜被提出可将SAS分隔为浅层和深层隔室。此外，蛛网膜袖套出口（arachnoid cuff exit, ACE）点被鉴定为CSF-硬脑膜交换的额外位点，桥静脉在此穿越蛛网膜屏障形成局部不连续，允许CSF离开SAS进入硬脑膜。在人类中，CSF通过多种途径引流，包括蛛网膜颗粒和绒毛引至硬脑膜静脉窦及硬脑膜淋巴管、筛板、视神经鞘相关通路和脊髓通路。关于筛板相关通路在人类中的相对贡献，影像学研究结果尚存争议。
类淋巴转运的持续争议与未解机制
关于血管周围CSF流动的方向性存在重大争论。经典类淋巴模型提出CSF主要沿动脉周围间隙进入脑实质，与ISF交换后经血管周围通路流出。然而近期研究质疑血管周围转运在生理条件下是否遵循单一、均匀、单向的通路，抑或反映多条平行通路，其相对贡献随实验条件、解剖位置和生理状态而变化。此外，壁内动脉周围引流被提出作为代谢废物清除的替代通路，特别是沿脑动脉壁基底膜清除β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）等间质溶质。这些通路可能并非互斥模型，而是构成脑废物清除的互补组分。另一个未解问题涉及所提出的实质清除通路如何与下游脑膜淋巴管引流在解剖学和功能上连接。Jacob等人鉴定了围绕海绵窦的前部脑膜淋巴网络，可能为两个引流区域提供解剖连接。此外，整体流与扩散对脑实质内溶质转运的相对贡献仍存争议，溶质运动可能反映平流、扩散和弥散的组合，其相对贡献随溶质大小、解剖隔室和生理状态而变化。星形胶质细胞水通道蛋白-4（aquaporin-4, AQP4）被提出是类淋巴转运的重要贡献者，但其确切作用仍有争议。AQP4缺乏可减少但并非消除CSF流入，提示类淋巴转运可能由多种互补机制支持。一个重要的转化挑战是确定啮齿动物模型获得的机制见解在多大程度上适用于人类神经疾病。目前可用的影像方法捕捉血管周围液体动力学的不同方面，而非直接测量类淋巴交换或废物清除。
类淋巴-淋巴轴的生理调节
睡眠被认为是类淋巴功能最重要的调节因子之一，已成为脑清除与神经退行性变之间的重要联系。深度非快速眼动睡眠是与增强CSF流入脑实质和增加间质溶质清除最相关的生理状态。非快速眼动睡眠期间平均去甲肾上腺素能张力降低可能有利于间质间隙扩张，而次慢去甲肾上腺素振荡驱动慢速脑血管运动及脑血容量和CSF动力学的协调变化，从而促进小鼠类淋巴转运。越来越多的证据表明类淋巴活性也受昼夜节律调节。昼夜节律振荡可能影响AQP4极化和血管周围转运效率。睡眠紊乱因此不仅被视为神经退行性变的后果，也被视为疾病发生和进展的潜在贡献因素，慢性睡眠紊乱与Aβ和tau等病理性蛋白的清除受损之间存在双向关系。
类淋巴-淋巴转运的机械和全身性决定因素
在小鼠中，40-Hz感觉刺激已被证明可通过涉及腺苷信号、血管动力学和脑膜淋巴引流的机制增强类淋巴转运。实验性减弱脑动脉搏动可减少小鼠血管周围CSF-ISF交换，支持动脉搏动性是动脉周围CSF转运的重要但非唯一机械贡献者。实质边界巨噬细胞通过维持血管周围细胞外基质和动脉运动来支持CSF流动动力学。其他生理因素如身体姿势以及麻醉剂等外部因素也可影响类淋巴示踪剂转运。
类淋巴-淋巴轴的病理生理调节因子
创伤性脑损伤提供了特征明确的例子，持续性神经炎症和神经血管功能障碍伴随反应性星形胶质增生和血管周围AQP4极化丧失，这些改变与血管周围CSF流入减少和类淋巴转运受损相关。衰老是类淋巴-淋巴轴的主要调节因子，其特征为血管顺应性降低、星形胶质细胞AQP4极化丧失以及脑膜淋巴管结构和功能损伤的三联变化，共同导致脑间质溶质和代谢废物清除的进行性下降。在人类中，基于扩散张量成像沿血管周围空间分析（DTI-ALPS）的MRI研究普遍报告老年人ALPS指数较低，但DTI-ALPS提供的是沿血管周围空间水扩散率的间接测量而非液体流动本身。急性神经损伤也提供了类淋巴功能障碍的重要证据，创伤性脑损伤后类淋巴通路功能降低约60%并持续至少一个月。生物学性别可能通过影响睡眠、血管和星形胶质细胞生理及激素信号来调节类淋巴相关脑液体动力学，但直接示踪剂实验未检测到显著性别差异。
类淋巴-淋巴轴与外周免疫和代谢的功能整合
中枢至外周信号
中枢神经系统（CNS）历史上被视为免疫豁免隔室，但累积证据表明CNS与外周隔室之间存在广泛的免疫通讯。这种通讯通过脑膜、硬脑膜窦、血脑屏障、脉络丛和颅骨骨髓等特化免疫界面发生。颅骨骨髓作为最接近CNS的外周免疫隔室，通过硬脑膜-颅骨通道接收CSF携带的分子和其他CNS来源信号，从而调节局部造血和免疫应答。到达CSF和脑膜隔室的CNS来源分子可通过脑膜淋巴管转运至深颈淋巴结，后者是CNS免疫监视的关键外周免疫位点。在CNS炎症疾病中，CNS来源抗原和炎症介质引流至颈淋巴结可放大外周和中枢免疫应答。在帕金森病A53T小鼠模型中，CNS来源的寡聚α-突触核蛋白通过脑膜淋巴管引流至深颈淋巴结，激活巨噬细胞并与淋巴结肿大和巨噬细胞积聚相关。此外，CNS免疫状态的改变也可诱导外周器官的免疫变化。
外周至中枢调节
颅骨骨髓-脑膜界面提供了连接外周造血活性与CNS边界免疫的直接解剖途径。在CNS损伤和炎症期间，颅骨骨髓来源的髓系细胞可通过微血管通道迁移至硬脑膜和其他脑膜隔室。ACE点为硬脑膜免疫细胞在神经炎症期间穿越蛛网膜屏障进入蛛网膜下腔提供独特开口。颈淋巴结除作为CNS来源抗原的引流位点外，还支持能够调节CNS炎症的免疫细胞群的激活和分化。外周器官可通过微生物和代谢信号影响类淋巴功能。肠道微生物群及其代谢产物可影响血脑屏障完整性和小胶质细胞稳态，微生物来源的短链脂肪酸可影响小胶质细胞成熟、外周昼夜节律和睡眠。微生物来源的细菌胞外囊泡已成为肠-脑通讯的重要介质，可影响血脑屏障完整性和胶质功能。全身性代谢和心血管疾病已成为类淋巴清除的重要干扰因素。
