《Acta Neuropathologica》：Global and regional amyloid-β in explaining APOE-ε4 and sex associations with medial temporal tau: a neuropathology study
编辑推荐：
内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）发病中的关键脑区，早期即受tau病理影响。女性性别与APOE-ε4为已知可影响tau负荷的风险因素，但二者驱动MTL tau究竟经由淀
内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）发病中的关键脑区，早期即受tau病理影响。女性性别与APOE-ε4为已知可影响tau负荷的风险因素，但二者驱动MTL tau究竟经由淀粉样蛋白β（amyloid-β, Aβ）依赖还是Aβ独立机制仍不清楚。研究人员在两项大型神经病理队列中开展研究，共2550名受试者，包括Religious Orders Study/Memory and Aging Project（ROS/MAP；n=1587，主队列）与Arizona Study of Aging and Neurodegenerative Disorders（AZSAND；n=963，验证队列），覆盖完整AD连续谱。研究人员采用神经病理学评估测定全球新皮质与区域MTL Aβ负荷，以量化Aβ病理对APOE-ε4携带状态及性别与MTL tau负荷关联的介导程度。两队列中，APOE-ε4携带与女性性别均显著伴更高MTL tau病理（均p<0.001）。校正全球Aβ后上述关联减弱但未消失（p≤0.024）；而在同时纳入全球与MTL Aβ负荷后，APOE-ε4与MTL tau的关联在两队列均不再显著（p≥0.19），女性性别与MTL tau的关联仍稳健（p≤0.004）。同时纳入全球与区域MTL Aβ的模型比仅含全球Aβ模型解释更多MTL tau方差，且在追加诊断分组或新皮质tau负荷校正后结果仍可重复。结果表明，APOE-ε4与女性性别通过部分不同的致病通路影响MTL tau积累：区域Aβ对APOE-ε4相关MTL tau负荷有额外贡献，而女性tau易损性还存在Aβ非依赖机制。
论文解读：《Acta Neuropathologica》发表的内侧颞叶tau风险机制研究
研究背景方面，内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）早期tau病理沉积的关键脑区，其病理改变与情景记忆损害密切相关。已有研究证实，APOE-ε4携带与女性性别均可伴更高tau水平，但二者推动MTL tau积累主要经由淀粉样蛋白β（amyloid-β, Aβ）依赖通路，还是存在Aβ非依赖通路，尚存争议。既往影像学研究多以全球新皮质Aβ复合指标代表Aβ负荷，难以捕捉MTL局部Aβ与tau的相互作用；而tau正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）在MTL受空间分辨率、脱靶结合与灵敏度限制。因此，研究人员利用神经病理学金标准，在两大独立尸检队列中厘清APOE-ε4与性别对MTL tau的直接效应及Aβ介导效应。
研究人员在ROS/MAP主队列与AZSAND验证队列中，基于神经病理学定量/半定量评分构建全球新皮质Aβ、MTL Aβ、MTL tau指标，并校正脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）、路易小体病理（Lewy-body pathology, LBP）、动脉粥样硬化等共病理，采用线性回归、路径分析与结构方程模型（structural equation model, SEM）分析直接效应与中介效应。
关键技术方法上，研究人员使用ROS/MAP社区老龄化与痴呆临床病理队列及AZSAND脑与体捐赠计划队列，限定晚发AD谱系受试者；以AT8免疫组化或CERAD模板下硫黄素-S、Campbell–Switzer、Gallyas染色半定量评定Aβ斑块与神经原纤维缠结；将内嗅皮层与海马合计为MTL复合指标，其余新皮质区合计为全球新皮质指标；统计上以年龄与共病理为协变量，依次加入全球Aβ、MTL Aβ及二者联合，并用路径分析与SEM按 diffuse→neuritic新皮质→MTL neuritic Aβ→MTL tau 的顺序评估百分比中介（percentage mediation, PM）。
研究结果如下。APOE-ε4 carriership and female sex are associated with increased levels of MTL tau：研究人员在未校正Aβ时，两队列中APOE-ε4携带与女性性别均显著增加MTL tau负荷，且APOE-ε4对MTL Aβ也有正向效应，女性性别对MTL Aβ的效应仅在ROS/MAP显著。Direct and amyloid-β-mediated effects of APOE-ε4 carriership and female sex on MTL tau：校正全球Aβ后两风险因素效应减弱但仍显著；在ROS/MAP最优模型纳入新皮质diffuse与neuritic Aβ及MTL neuritic Aβ后，女性效应仍显著而APOE-ε4直接效应不显著；AZSAND最优模型以MTL Aβ为主，结论一致。路径分析显示APOE-ε4对MTL tau约四分之三效应被Aβ中介（ROS/MAP PM=79.5%；AZSAND PM=74.5%），直接效应不显著；女性性别仅少部分被Aβ中介（ROS/MAP PM=44.0%；AZSAND PM=14.4%），直接效应仍显著。Sensitivity analyses：在无显著全球Aβ病理者中，APOE-ε4与MTL tau无显著关联，女性性别仍显著；分性别、分内嗅皮层与海马、追加临床分期或新皮质tau校正，均显示女性直接效应稳健、APOE-ε4效应被Aβ解释。
讨论部分总结：研究人员指出，APOE-ε4相关MTL tau升高主要由Aβ负荷升高所解释，区域MTL Aβ较仅用全球新皮质Aβ可提供额外机制信息；女性MTL tau升高则很大程度上不依赖全球与区域Aβ，支持性别因素通过内分泌、神经免疫等Aβ非依赖通路增强MTL tau易损性。该研究利用神经病理区域定量优势，调和了既往影像学中“APOE-ε4是否独立作用于MTL tau”的矛盾，并为抗Aβ、抗tau及APOE靶向试验的亚组设计与富集策略提供依据。
结论部分翻译：在两项大型独立神经病理队列中，研究人员发现APOE-ε4携带与女性性别均伴更高MTL神经原纤维缠结负荷。APOE-ε4携带者的MTL tau升高在很大程度上由更高Aβ负荷解释；新皮质Aβ校正已明显减弱APOE-ε4–tau关联，而区域MTL Aβ提供额外解释力。相反，女性更高的MTL tau负荷基本独立于全球与新皮质外MTL Aβ病理。总体而言，APOE-ε4通过以Aβ为主的致病通路放大MTL tau，女性性别则通过部分Aβ非依赖通路增加MTL tau易损性；两项已知AD风险因素经由不同的分子与区域病理通路塑造MTL tau积累。
