原发性甲状腺弥漫大B细胞淋巴瘤：病例报告与文献聚焦综述

《Annals of Hematology》：Primary thyroid diffuse large B-cell lymphoma: a case report and focused review of the literature

　　

原发性甲状腺弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是原发性结外DLBCL的一种罕见亚型，因此，关于其诊断和治疗缺乏基于证据的特定推荐。研究人员报告了一例复发性原发性甲状腺DLBCL患者的病例，随后进行了聚焦文献综述，涵盖关键的流行病学、诊断和治疗方面。2017年，一名74岁女性因呼吸困难、声音嘶哑和咳嗽就诊，被诊断为原发性甲状腺非生发中心B细胞样（non-GCB）型DLBCL（Ann Arbor IE期，IPI 2分）。采用R-CHOP方案联合中枢神经系统（CNS）预防治疗后达到完全缓解。六年后，在对侧甲状腺腺体出现孤立性复发。该患者接受了Pola-R-miniCHP方案（超适应症用药）治疗，再次达到完全缓解。在聚焦文献综述中发现，核心针活检或手术活检对于可靠的病理组织学特征鉴定至关重要，而一线治疗主要包括含利妥昔单抗的化学免疫治疗，偶尔联合放疗。手术主要局限于诊断目的。报告的5年总生存率范围为57%至88%，而复发或难治性疾病及中枢神经系统受累较为罕见。基于登记处的研究，尤其是聚焦于原发性结外DLBCL的研究，对于制定这些患者的循证治疗指南是必要的。

研究背景与目的

原发性甲状腺淋巴瘤（PTL）是一种罕见的甲状腺恶性肿瘤，年发病率约为每百万人2例，占所有甲状腺恶性肿瘤的0.5%–5%，占所有结外非霍奇金淋巴瘤的不到2%。在西方国家，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是PTL中最常见的病理类型，约占所有PTL的60%–70%。原发性甲状腺DLBCL作为原发性结外DLBCL的一种罕见亚型，目前缺乏基于证据的特定诊断和治疗推荐。现有研究多为回顾性研究，且部分长期分析仍包含利妥昔单抗前时代的数据，或未精确定义甲状腺DLBCL，这使得研究比较和循证推荐的推导变得复杂。此外，尚无针对原发性甲状腺DLBCL的专门指南，临床实践中通常参照一般DLBCL或其它结外DLBCL的治疗标准。因此，开展针对原发性甲状腺DLBCL的专门研究，以建立循证治疗推荐具有重要的临床意义。

研究内容与结论

研究人员报告了一例74岁女性患者的病例。该患者于2017年因持续性呼吸困难、声音嘶哑和咳嗽就诊，无甲状腺炎病史，存在亚临床甲状腺功能亢进。因甲状腺明显增大（超声体积大于100 ml）导致气管右偏和受压，先给予泼尼松100 mg/d预治疗，随后行右甲状腺次全切除术。病理组织学检查诊断为non-GCB型DLBCL，免疫组化显示CD20、CD79a阳性，40%细胞Bcl-2阳性，CD3、CD5、CD10、CD21、CD23、Bcl-6和Cyclin D阴性，Ki-67约为80%。完整诊断检查包括颈部、胸部和腹部计算机断层扫描（CT）以及骨髓活检，确诊为局限期原发性甲状腺DLBCL，国际预后指数（IPI）评分为2分（年龄>60岁，乳酸脱氢酶高于正常上限）。一线治疗采用含蒽环类药物的免疫化疗方案，包括6个周期R-CHOP-14方案（利妥昔单抗、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺和泼尼松龙），随后追加2个周期利妥昔单抗单药治疗，并接受共4个周期含甲氨蝶呤的鞘内中枢神经系统（CNS）预防治疗。治疗结束分期评估显示完全缓解。

首次完全缓解6年后，患者因右侧颈部出现质硬、无痛、快速增大的肿块入院，疑似复发。18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（PET）/CT显示右侧颈部皮下组织代谢活性明显增高，残余左侧甲状腺腺体局灶性摄取增高。右侧颈部肿块的组织病理学检查确诊为non-GCB型DLBCL。评估显示为局限期晚期复发，IPI评分为1分。细针穿刺（FNA）证实左侧甲状腺残余腺体的代谢增高并非淋巴瘤所致，而是局灶性自主功能。考虑到患者良好的体能状态（ECOG 0），研究人员在个体化基础上给予6个周期polatuzumab-vedotin、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松龙（Pola-R-miniCHP）方案作为超适应症用药，累积蒽环类药物剂量未超过限制。治疗结束分期评估根据Lugano标准显示完全缓解。

主要技术方法

研究人员采用病例报告结合聚焦文献综述的研究方法。诊断方面使用了超声、磁共振成像（MRI）、18F-FDG PET/CT等影像学手段，以及核心针活检（CNB）、手术活检和细针穿刺（FNA）等病理组织学检查方法。治疗方面采用R-CHOP-14免疫化疗方案联合鞘内甲氨蝶呤CNS预防，复发后采用Pola-R-miniCHP方案。文献综述部分纳入了17项涉及至少20例甲状腺DLBCL患者的注册研究、回顾性研究、多中心和单中心研究。

研究结果

定义、流行病学和危险因素

原发性甲状腺DLBCL定义为累及甲状腺的结外DLBCL，伴或不伴区域淋巴结受累（Ann Arbor I A/B E或II A/B E期）。与结内DLBCL不同，女性明显更常受累，占比达68%–75%（男女比例约为1:3）。86%–89%的PTL在甲状腺自身免疫疾病背景下发生，桥本甲状腺炎（HT）是最常见的危险因素，风险增加可达80倍。然而，在原发性甲状腺DLBCL中，Yi等人报告仅有38%的患者存在既往HT。

诊断检查

临床表现通常为颈部前区肿块增大，伴或不伴颈部淋巴结肿大及可能的梗阻症状。超声通常显示低回声肿块，回声低于邻近颈部肌肉，伴富血供和特征性的未分化轮廓，钙化不常见。增强超声鉴别PTL与结节性HT的敏感性和特异性分别为84%和88%。MRI上PTL呈T1和T2加权像等或高信号，可能比CT对检测甲状腺外受累更敏感。18F-FDG PET/CT在DLBCL的检测和分期中已变得不可或缺。病理组织学检查是诊断PTL的金标准。FNA可作为初始诊断工具，但约10%的病例可能漏诊，检测DLBCL的敏感性约为50%。CNB可获得更多组织，诊断敏感性高于FNA，但在气道受损时可能加重呼吸困难。部分研究者偏好开放活检，尤其当患者存在梗阻症状时。

初治甲状腺DLBCL的治疗和预后

关于新诊断原发性甲状腺DLBCL的最佳治疗，特别是手术的作用，存在争议。Yi等人观察到仅接受手术的患者5年总生存率和无进展生存率（PFS）分别为35%和32%，而接受单纯化疗或放化疗联合治疗的患者分别为61%和54%、81%和78%。含利妥昔单抗的系统治疗患者5年总生存率约为79%，不含者为50%。然而，Tang等人报告在I E期原发性甲状腺DLBCL患者中，单纯手术与手术联合放疗或化疗在疾病特异性生存（DSS）方面无显著差异。国际结外淋巴瘤研究组和意大利淋巴瘤组的一项回顾性研究显示，接受联合治疗的患者5年PFS显著优于单纯化疗或放疗（64% vs. 21%）。国际癌症网络研究显示，联合放化疗的5年总生存率显著优于单一治疗（90% vs. 60%，p=0.005）。Ermann等人报告多模式治疗（放化疗联合）的5年总生存率为91%，单纯化疗为83%（p=0.001）。国际淋巴瘤放射肿瘤学组建议，DLBCL巩固性放疗的决策应考虑初始肿瘤大小、系统治疗反应和潜在放疗并发症。目前尚无足够证据支持对原发性甲状腺DLBCL采用不同于一般DLBCL或其它原发性结外DLBCL的治疗方案。2003年后入组患者的研究中，5年总生存率范围为57%–88%。

复发或难治性原发性甲状腺DLBCL的治疗和预后

目前关于复发或难治性（r/r）原发性甲状腺DLBCL治疗的数据有限。Yi等人报告的原发性甲状腺DLBCL复发率为17%，但该队列中治疗方式多样，15/58例仅接受手术，17/58例接受不含利妥昔单抗的单纯化疗。Watanabe等人观察到侵袭性PTL（包括DLBCL和DLBCL伴MALT）的复发或难治性疾病率为16%，但该队列治疗时间为1990至2004年，处于利妥昔单抗前时代。治疗推荐目前与一般r/r DLBCL无异，包括不含或含化疗的B细胞靶向治疗策略。

中枢神经系统复发风险

DLBCL继发性中枢神经系统（CNS）受累的总体2年风险为4%–5%，通常发生在初诊后第一年内（中位发病约6–9个月），中位总生存期约为17个月。目前尚无PTL患者继发性CNS复发风险或特定治疗推荐的专门数据。Yi等人报告了2例复发时脑受累病例。由于缺乏表明PTL患者CNS复发风险增加的循证数据，脑脊液穿刺和预防措施应根据已建立的CNS-IPI风险预测模型进行个体化决策。

讨论与结论

现有研究部分聚焦于PTL整体，长期分析仍包含利妥昔单抗前时代数据或未精确定义甲状腺DLBCL，使研究比较和循证推荐推导复杂化。需要进一步大规模回顾性和前瞻性研究，特别聚焦于原发性甲状腺DLBCL，以建立这些患者最佳治疗的循证推荐。