后丘脑底区与丘脑腹中间核脑深部电刺激治疗上肢震颤：随机对照试验的一年盲法随访结果

《Neurological Research and Practice》：Deep brain stimulation for arm tremor: one-year blinded follow-up of a randomized trial

　　

摘要专业翻译 目的：报告研究人员开展的随机对照研究中一年盲法随访的次要终点结果。该研究采用交叉设计，分别比较了丘脑腹中间核（VIM）与后丘脑底区（PSA）脑深部电刺激（DBS）各三个月的疗效，结果显示PSA-DBS期间优势臂震颤总分（Fahn-Tolosa-Marin量表）显著降低。现报告一年随访结果，以验证靶点选择及临床优化自由编程下的持续获益。 方法：45例孤立性或混合性上肢动作性震颤患者接受了四触点DBS电极植入，以同时覆盖VIM（上两个触点）和PSA（下两个触点），术后随机分配至第1-3个月接受VIM-DBS、第4-6个月接受PSA-DBS，或相反顺序。此后根据最佳临床结局自由选择电极触点。预设的次要终点包括从术前至一年随访时优势臂和非优势臂震颤评分的改善、其他身体区域评分、总分、两项患者自评指标及不良事件。 结果：一年随访时，优势臂震颤总分从中位数24（基线）改善至4（p<.001，n=43），对应中位数79%的改善。所有其他次要终点亦显著改善（p<.001）。动作性震颤的中位改善率分别为：特发性震颤（ET）83%、帕金森病（PD）和肌张力障碍性震颤100%、小脑性震颤55%。超过90%的刺激触点在PSA区域。 结论：一年随访证实，PSA-DBS在ET、PD和肌张力障碍性震颤中可实现良好且持续的震颤抑制。小脑性震颤的抑制效果变异较大。 试验注册：NCT03156517，2017年5月29日。

论文解读

一、研究背景与目的

上肢动作性震颤是特发性震颤（ET）、肌张力障碍性震颤和小脑性震颤中最突出的症状，也常与帕金森病（PD）的静止性震颤并存。随着病情加重，震颤严重影响患者日常功能。口服药物如普萘洛尔、扑米酮和托吡酯（用于ET）以及左旋多巴（用于PD）往往无法充分抑制震颤，且对小脑性和肌张力障碍性震颤目前缺乏1级证据支持的药物，药物治疗还常因不可耐受的副作用而受限。

过去三十年间，丘脑腹中间核（VIM）脑深部电刺激（DBS）已成为药物难治性ET和PD震颤的有效治疗方法。然而，VIM-DBS的患者满意度受到刺激诱发的感觉异常、构音障碍和步态共济失调等不良反应的制约，尤其见于双侧刺激时，且存在耐受或习惯化现象。为寻找更优靶点，早期病例系列显示VIM下方的后丘脑底区（PSA）刺激效果良好。PSA包括未定带核、苍白球-丘脑束和豆核前辐射，其中包含多条有髓小脑-丘脑通路，包括齿状核-红核-丘脑束（DRTT）。此前缺乏足够检验效力的随机对照试验直接比较PSA-DBS与VIM-DBS的疗效，直到研究人员于2022年发表了随机阶段（术后前六个月）的结果，采用单电极同时覆盖两个靶点及交叉设计，发现PSA-DBS在第4-6个月期间疗效显著优于VIM-DBS。

本研究旨在报告该队列一年双盲随访的预设次要终点结果，验证在临床优化自由编程条件下震颤抑制效果是否在各诊断类别中持续，并确认慢性治疗的首选靶点。

二、研究设计与方法概述

本研究为单中心、随机、双盲、交叉试验，2014年4月至2018年12月纳入45例患者，涵盖ET、PD、肌张力障碍性震颤和小脑性震颤四种最常见震颤疾病。所有患者均接受四触点DBS电极植入（根据临床需要单侧或双侧），通过单一轨迹同时覆盖VIM和PSA两个靶点。术后随机分配至先VIM后PSA或相反顺序各刺激三个月。六个月随机阶段结束后，通过临床测试自由优化刺激参数，直至术后一年进行最后一次双盲评估。43例患者（96%）完成一年随访。

研究采用的关键技术方法包括：术前3-Tesla MRI与立体定向头架CT图像融合进行靶点规划（VIM采用间接坐标定位，PSA采用结构解剖直接定位）；术中清醒患者测试刺激以观察震颤抑制效果和不良反应阈值；术后通过SureTune软件将术前MRI与术后CT融合进行电极定位，并线性归一化至MNI标准空间；使用Petersen连接组描绘DRTT；基于?str?m模型计算个体激活组织体积（VTA），评估VTA与DRTT的距离及覆盖纤维数量。临床评估采用Fahn-Tolosa-Marin震颤评定量表（FTMTRS）、特发性震颤生活质量问卷（QUEST）、视觉模拟量表-全球疾病负担（VAS-GBD）和医院焦虑抑郁量表（HADS），由对刺激参数设盲的同一医师完成。

三、研究结果

研究人群特征：43例患者完成一年随访，其中ET 16例、PD 10例、肌张力障碍性震颤7例、小脑性震颤10例。小脑性震颤患者中，3例继发于晚期多发性硬化（MS），2例发现致病性基因变异（SCA21的TMEM240突变和POLR3A突变）。

主要疗效结果：一年随访时，优势臂震颤总分从中位数24改善至4（平均配对差异15.7，95% CI 13.8-17.7，p<.001），对应中位数79%的改善。所有其他次要终点均显著改善（p<.001），包括非优势臂震颤评分、其他身体区域震颤评分、FTMTRS总分、VAS-GBD震颤评分和QUEST综合指数。各诊断类别的优势臂震颤中位改善率分别为：ET 85%、PD 93%、肌张力障碍性震颤100%、小脑性震颤48%。动作性震颤中位改善率为ET 83%、PD和肌张力障碍性震颤100%、小脑性震颤55%。手臂震颤功能障碍评分中位改善78%，其中ET、PD和肌张力障碍性震颤约90%，小脑性震颤仅35%。PD患者UPDRS第三部分评分显著改善，包括僵直、肢体迟缓和轴性症状。

六个月至一年随访的变化：在随机分组1（先VIM后PSA）中，仅1例患者更换了优势半球激活触点；在随机分组2（先PSA后VIM）中，16例患者将激活触点更换至最腹侧两个触点，其中7例进一步改善、7例稳定、2例恶化。总体上，22%患者进一步改善、46%稳定、32%出现恶化，恶化主要见于螺旋线和直线描绘评分。恶化频率在小脑性震颤亚组为56%、肌张力障碍性震颤43%、ET 31%、PD 0%（p=.041）。无患者出现优势臂震颤抑制的完全治疗逃逸。

不良事件：6-12个月期间与干预可能相关的不良事件中，最常见为主观平衡感异常（10例），7例中度步态共济失调或跌倒（16%），无严重步态共济失调。客观构音障碍仅见于2例PD患者。合并症如下肢多发性神经病、术前小脑性共济失调、关节疾病和慢性酒精摄入可能对平衡问题有贡献。

刺激参数与触点定位：一年随访时，94%（73/78）的激活触点位于AC-PC平面以下（即PSA区域），仅5个触点位于该平面以上，但其VTA均与DRTT重叠。46%的VTA与DRTT距离为零，其余中位距离1.02 mm。51%的激活触点VTA实际触及DRTT纤维。VTA与DRTT距离为零的患者中，83%优势臂获得≥70%的卓越改善；距离大于零的患者中，67%获得同样改善。DRTT是否被触及与对侧手臂震颤改善无显著差异。

四、讨论与结论

研究人员认为，一年随访结果实质上可视为PSA刺激的疗效报告。在ET、PD和肌张力障碍性震颤中，客观震颤抑制和手臂功能改善均处于已发表文献的上限水平。PSA刺激即使未直接触及DRTT也能提供良好震颤抑制，可能部分归因于对其他穿行纤维束（如苍白球-丘脑束）的刺激。研究还提示，小脑性震颤表型是疗效较差的预测因素，高振幅翼拍样姿势性震颤和意向性震颤是最难完全持续抑制的震颤类型。PD组中观察到对僵直和运动迟缓的改善，可能通过PSA区域穿行的苍白球-丘脑投射纤维调节实现，但这一解释仍属推测。

研究结论为：一年随访证实PSA-DBS在ET、PD和肌张力障碍性震颤中可实现良好且持续的震颤抑制，小脑性震颤的抑制效果变异较大。超过90%的刺激触点位于PSA区域。研究人员指出，全面阐明PSA-DBS对各种震颤疾病的长期效果需要超过一年的随访数据，目前正在其队列中持续进行，未来研究应补充各震颤类别更大规模的队列。