羟基化查尔酮衍生物UR-2通过破坏TXN2/TRX2-ROS轴抑制肺癌干细胞干性并诱导线粒体凋亡

《Cellular Oncology》：A hydroxylated chalcone derivative disrupts the mitochondrial Thioredoxin-2–ROS axis to induce apoptosis in CD133+ lung cancer organoids

摘要

对常规化疗的耐药性仍是肺癌治疗的主要障碍，并主要由类癌干细胞（CSCs）驱动。本研究利用CD133⁺肺癌类器官和异种移植模型，探讨了羟基化查尔酮衍生物（UR-2）抗癌活性的分子机制。定量蛋白质谱学分析鉴定出由TXN2基因编码的线粒体硫氧还蛋白-2（TRX2）为UR-2诱导的氧化还原信号通量的关键调节因子。功能学研究显示，UR-2优先抑制CD133⁺肺癌类器官的生长、自我更新和集落形成能力，而对CD133^?细胞影响甚微。机制上，UR-2降低了TXN2 mRNA和TRX2蛋白的表达，导致细胞内活性氧（ROS）积累、线粒体膜去极化、细胞色素c释放、Bax激活及Caspase-3依赖性凋亡。UR-2还与β-catenin表达降低相关，提示CSC相关干性信号减弱。重要的是，通过17β-雌二醇（E2）恢复TRX2信号或使用N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）清除ROS，可显著减弱UR-2诱导的ROS积累、线粒体功能障碍、凋亡及β-catenin下调，表明TXN2/TRX2介导的线粒体氧化还原通路的破坏是UR-2细胞毒性的关键上游事件。此外，UR-2在CD133⁺类器官中表现出优于5-氟尿嘧啶和顺铂的抗肿瘤活性，并在相应的异种移植模型中显著抑制肿瘤生长，同时伴随CD133阳性细胞丰度降低及BCL-2/Bax平衡向促凋亡方向偏移。综上，这些发现鉴定出TXN2/TRX2-ROS轴为CSC存活的关键调节因子，并表明UR-2通过破坏氧化还原稳态抑制干性并促进线粒体凋亡，凸显了其靶向耐药肺癌的治疗潜力。