基于人源类器官星形胶质细胞的PrP缺失对反应性、线粒体功能及神经元支持能力的影响

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Knock-Out of Prion Protein Associated with Reactivity and Mitochondrial Abnormalities in a Novel Human Astrocyte Model

摘要

人类朊病毒病是一种由细胞朊蛋白（PrP）错误折叠和聚集引起的致命性神经退行性疾病。当前的治疗途径主要集中于清除PrP，以减少其在脑中的可用性。众多研究探讨了神经元中PrP的作用，但鲜有研究关注星形胶质细胞中的PrP。在此，我们提出了一种新的人源细胞模型，使用从背侧前脑类器官中分离的星形胶质细胞。与直接从诱导多能干细胞分化的星形胶质细胞相比，这些细胞具有更高的异质性，并能更好地代表人脑中的细胞形态。与野生型星形胶质细胞相比，PrP基因敲除星形胶质细胞的反应性标志物增加，且表现出更强的促炎特性。它们的线粒体密度增加，线粒体功能受损。然而，PrP基因敲除星形胶质细胞并未分泌神经毒性分子，并且能够像野生型星形胶质细胞一样支持神经元。这些发现表明，尽管反应性和线粒体功能发生变化，PrP的缺失并不会使人源星形胶质细胞在体外表现出神经毒性或无法支持神经元功能。

图形摘要

人类朊病毒病是一种由细胞朊蛋白（PrP）错误折叠和聚集引起的致命性神经退行性疾病。当前的治疗途径主要集中于清除PrP，以减少其在脑中的可用性。众多研究探讨了神经元中PrP的作用，但鲜有研究关注星形胶质细胞中的PrP。在此，我们提出了一种新的人源细胞模型，使用从背侧前脑类器官中分离的星形胶质细胞。与直接从诱导多能干细胞分化的星形胶质细胞相比，这些细胞具有更高的异质性，并能更好地代表人脑中的细胞形态。与野生型星形胶质细胞相比，PrP基因敲除星形胶质细胞的反应性标志物增加，且表现出更强的促炎特性。它们的线粒体密度增加，线粒体功能受损。然而，PrP基因敲除星形胶质细胞并未分泌神经毒性分子，并且能够像野生型星形胶质细胞一样支持神经元。这些发现表明，尽管反应性和线粒体功能发生变化，PrP的缺失并不会使人源星形胶质细胞在体外表现出神经毒性或无法支持神经元功能。

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