PLP-αSyn 小鼠中脑腹侧转录失调揭示多系统萎缩早期区域脆弱性分子机制

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Oligodendroglial α-Synucleinopathy Remodels Transcriptional Programs Associated with Nigral Vulnerability in Experimental Multiple System Atrophy

　　

摘要

多系统萎缩（MSA）的特征是少突胶质细胞中的α-突触核蛋白病变以及纹状体-黑质系统和橄榄-桥脑-小脑系统的选择性退化，但与区域脆弱性相关的分子机制尚未完全明了。在此研究中，我们利用PLP-αSyn小鼠模型（该模型表现为进行性的纹状体-黑质退化以及后续的小脑受累），探讨了少突胶质细胞中的α-突触核蛋白病变是否会在黑质神经元明显退化之前伴随着中脑腹侧的转录变化，以及这些变化是否遵循疾病的区域性进展模式。我们对2个月和12个月大的PLP-αSyn小鼠及野生型对照组的中脑腹侧组织（包括黑质）进行了批量RNA测序。在2个月时，即在多巴胺能神经元明显丢失之前，PLP-αSyn小鼠已经显示出显著的中脑腹侧失调，表现为RNA处理和突触相关通路活跃增强，而线粒体、代谢和髓鞘相关通路则减弱。到12个月时，这些改变持续存在，并伴有氧化磷酸化、线粒体内膜与呼吸链复合体、脂肪酸/脂质代谢以及髓鞘维持功能的进一步抑制。与同一模型中的小脑转录组数据进行跨区域比较后发现，线粒体和髓鞘相关的损伤在中脑腹侧出现得更早且更为严重，而在小脑中这些变化则在疾病后期才变得更加明显。这些发现揭示了实验性MSA中生物能量代谢、代谢过程以及少突胶质细胞/髓鞘支持相关通路的早期和渐进性转录失调，强调了这些过程可能是导致该模型中区域脆弱性的关键因素。