综述：星形胶质细胞脂质代谢紊乱与肌萎缩侧索硬化症发病机制及治疗新靶点

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Astrocytic Lipid Dysregulation in Amyotrophic Lateral Sclerosis

　　

摘要

尽管肌萎缩侧索硬化症（ALS）传统上被视为一种以运动神经元为中心的疾病，表现为肌肉萎缩和无力，但越来越多的证据表明，疾病进展受到运动神经元与周围胶质细胞之间相互作用的强烈影响。星形胶质细胞是大脑中脂质代谢的主要调节者，负责胆固醇合成、脂肪酸解毒、脂质转运与储存以及氧化还原平衡。神经元自身的脂质处理能力有限，依赖星形胶质细胞来维持安全的脂质环境。除其在神经递质回收、代谢支持、兴奋性毒性和血脑屏障维持中已被确立的作用外，星形胶质细胞还通过多种致病机制参与ALS的发生。本综述特别关注脂质代谢紊乱这一星形胶质细胞生物学的新兴领域，该领域迄今受到的关注相对较少。来自人类神经病理学、脂质组学、遗传学和ALS模型的研究证据表明，星形胶质细胞脂质稳态的改变促成了运动神经元的脆弱性和疾病进展。胆固醇代谢异常、过氧化物酶体功能障碍、脂滴动力学缺陷、鞘脂稳态失调以及代谢支持受损已被发现与关键疾病过程相关，包括TDP-43病理、线粒体和溶酶体功能障碍、兴奋性毒性、氧化应激和神经炎症。星形胶质细胞脂质失调并非单一始动机制，而可能构成一个汇聚性放大节点，通过该节点多种与ALS相关的损伤修饰神经元微环境并增加退行性变的易感性。因此，星形胶质细胞脂质失调对ALS的贡献为理解代谢紊乱如何放大运动神经元损伤和疾病进展提供了框架，同时发现了针对这些通路的治疗新机遇。

图形摘要

星形胶质细胞是中枢神经系统中脂质稳态的主要调节者，越来越多的证据表明这些通路的破坏是肌萎缩侧索硬化症发病的关键贡献因素。本综述考察了关于星形胶质细胞脂质代谢的现有知识，整合来自遗传学、脂质组学和人类干细胞模型的研究发现，以突出靶向胶质细胞脂质生物学的新兴治疗机遇。图形由BioRender.com制作。