胰岛素抵抗可能通过削弱老年高血压患者对直立应激的肌肉交感神经反应与24 h血压变异性相关

《Clinical Autonomic Research》：Insulin resistance is potentially associated with 24-h blood pressure variability related to blunted sympathetic reactivity in older adults with hypertension

　　

目的：血压变异性（BPV）随衰老和高血压而增加；然而，其潜在机制仍知之甚少。已知与衰老相关的胰岛素抵抗会导致自主循环调节异常。尽管高血压与自主神经功能障碍密切相关，但高血压是否改变胰岛素抵抗对自主心血管控制和BPV的影响仍不清楚。由于日常生活大部分时间处于直立位，对体位变化的交感反应可能决定BPV。因此，研究人员旨在确定在伴或不伴高血压的老年人中，胰岛素抵抗是否与肌肉交感神经活动（MSNA）对直立应激的反应相关。

方法：研究人员研究了37名无高血压的老年人（血压正常 [NTN]）和30名无糖尿病的老年高血压患者（HTN）。参与者接受30°和60°头高位倾斜（HUT），评估MSNA反应。除24 h BPV外，还测量空腹血糖、胰岛素和稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。

结果：HTN表现出更高的24 h BPV。MSNA对HUT的反应以及空腹血糖、胰岛素或HOMA-IR均无显著组间差异。然而，重要的是，仅在HTN组中，MSNA对HUT的反应与空腹血糖和HOMA-IR呈负相关。在调整年龄、性别和体重指数（BMI）的多变量模型中，空腹血糖仍是MSNA反应性的独立预测因子。此外，中介分析显示，空腹血糖和HOMA-IR与24 h BPV存在间接关联，且与MSNA对HUT反应减弱有关。

结论：在老年高血压患者中，胰岛素抵抗可能通过对直立应激减弱的交感反应与BPV升高相关。

论文解读

研究背景：血压（blood pressure，BP）是心血管风险和事件的强预测因子，短期与长期均可见显著波动。血压变异性（blood pressure variability，BPV）常以平均BP值的标准差（standard deviation，SD）表示，已被报告为心血管事件的风险因素，并可诱导器官损害，包括心肌损害和肾脏病变。BPV随年龄增长和高血压存在而增加，且BPV升高与认知下降和痴呆风险增加相关。尽管其临床意义日益受到重视，BPV升高的机制仍不清楚。自主神经系统通过调节外周血管和心脏功能影响短期和长期BP调节；其中交感神经系统负责对生理应激的稳态心血管调整。例如，直立应激通过压力感受器卸载增加交感神经活动（sympathetic nerve activity，SNA），有助于维持BP。由于人每天约三分之二时间处于直立位，对姿势变化的自主心血管反应可能在塑造BPV中起关键作用。衰老常伴随胰岛素抵抗，后者通过改变自主神经系统功能扰乱循环控制；胰岛素抵抗又常与高血压共存，进一步复杂化自主和心血管调节。研究人员此前已证明，用胰岛素受体拮抗剂实验诱导中枢胰岛素抵抗会损害压力反射功能。然而，胰岛素抵抗是否通过自主心血管控制失调导致老年高血压患者BPV增加仍不清楚。因此，研究人员假设胰岛素抵抗与高血压患者BPV增加相关，且与对姿势应激的交感神经反应减弱有关；研究目的是确定胰岛素抵抗对MSNA对直立挑战反应的影响及其与24 h BPV在老年高血压患者中的关联。

研究人员开展了一项回顾性横断面研究，纳入67名老年人（59–83岁），其中37名无高血压（normotension [NTN]），30名无糖尿病的老年高血压患者（hypertension [HTN]）。参与者按Joint National Committee–7指南，根据24 h动态血压监测（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）清醒期平均BP大于135/85 mmHg分为HTN组。服用降压药者停药1–2周，随后接受3周健康生活方式run-in；实验室测试前进行3天等热量饮食。实验室测试在上午完成，参与者安静休息后测仰卧基线，再接受30°和60°头高位倾斜（head-up tilt，HUT）各5 min，连续测量心率（heart rate，HR）、逐搏BP和MSNA。研究还测量空腹血糖、胰岛素，并计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（homeostasis-model-assessment-estimated insulin resistance，HOMA-IR）。主要结论为：HTN组24 h BPV更高；HTN组中胰岛素抵抗相关因素与MSNA对HUT反应减弱相关；MSNA反应减弱与24 h BPV升高相关；中介分析提示空腹血糖和HOMA-IR与24 h BPV存在经MSNA反应的间接关联。该研究的探索性意义在于首次提示，在老年高血压患者中，胰岛素抵抗可能通过对直立应激减弱的交感反应与BPV增加相关。

关键技术方法（不超过250字）：回顾性分析2008–2013年曾到实验室的67名久坐老年人（59–83岁），其中NTN 37名、无糖尿病HTN 30名。依据24 h ABPM清醒平均BP大于135/85 mmHg分组；停用降压药1–2周，3周生活方式run-in，3天等热量饮食。实验室上午测仰卧基线及30°、60° HUT各5 min。关键技术包括：24 h ABPM计算BP标准差；微神经造影记录腓总神经MSNA，以burst频率（burst frequency，BF）和burst发生率（burst incidence，BI）量化；连续心电、逐搏BP、改良乙酰胆碱再呼吸法测心输出量（cardiac output，CO），计算每搏量（stroke volume，SV）和系统性血管阻力（systemic vascular resistance，SVR）；测空腹血糖、胰岛素并计算HOMA-IR；采用ANOVA、相关、回归和中介分析。样本队列来源为2008–2013年曾到实验室的参与者，部分数据曾发表，但本假设独立且数据重新分析。

研究结果：

参与者特征、血液参数、24 h ABPM和HUT试验：组间年龄、女性/男性比例、体重、身高、BMI和种族构成无显著差异；空腹血糖、血浆胰岛素和HOMA-IR亦无显著差异。HTN组的24 h、清醒期和睡眠期收缩压（systolic blood pressure，SBP）与舒张压（diastolic blood pressure，DBP）显著高于NTN组。睡眠期SBP和DBP的SD在组间无显著差异，但24 h和清醒期SBP、DBP的SD在HTN组显著更大。所有心血管和MSNA参数从仰卧基线至HUT均显著变化；SBP和MSNA BF在HTN组无论姿势均显著更高；未观察到显著的组别×姿势交互，且HUT的心血管和MSNA反应在组间无显著差异。

胰岛素抵抗参数与MSNA对HUT反应的关系：在NTN组，HOMA-IR与SBP呈显著正相关；在HTN组，HOMA-IR与HR呈显著正相关。两组中，葡萄糖与60° HUT的HR反应呈显著负相关。HTN组中，胰岛素或HOMA-IR与30° HUT的SV和CO反应呈正相关，与30° HUT的SVR反应呈负相关。关键的是，仅在HTN组而非NTN组，葡萄糖或HOMA-IR与30° HUT的MSNA BF和BI反应呈显著负相关；葡萄糖或HOMA-IR与MSNA BF反应的负相关延伸至60° HUT。调整性别、年龄和BMI后，葡萄糖仍是30°和60° HUT的MSNA BF反应的显著决定因素；葡萄糖对30° HUT的MSNA BI反应趋于显著；HOMA-IR对30°和60° HUT的MSNA BF反应趋于显著。按葡萄糖中位数分层的亚组分析显示，HTN高葡萄糖亚组的MSNA反应显著低于低葡萄糖亚组；HTN高亚组30° HUT的MSNA BF反应显著低于NTN高亚组。按HOMA-IR大于等于2.5定义胰岛素抵抗的亚组分析未发现显著交互。

MSNA对HUT反应与24 h BPV的关系：仅HTN组中，MSNA BF和BI与24 h SBP的SD呈显著正相关。NTN组中，60° HUT的SVR反应与24 h DBP的SD呈显著正相关；30° HUT的SV反应与24 h SBP的SD呈显著正相关。HTN组而非NTN组中，24 h SBP或DBP的SD与30° HUT的MSNA BF或BI反应呈显著负相关；HTN组中24 h SBP的SD与60° HUT的MSNA BI反应呈显著负相关。多变量回归显示，30° HUT的MSNA BF和BI反应是24 h SBP的SD的显著决定因素，而60° HUT的MSNA BF反应不是；调整性别、年龄和BMI后，30° HUT的MSNA BI和BF反应不再显著。

探索性中介分析：在HTN组中，研究人员以24 h BPV为因变量、胰岛素抵抗参数为自变量、MSNA对HUT反应为中介变量进行中介分析。葡萄糖通过30° HUT的MSNA BI和BF反应与24 h SBP的SD呈显著正间接关联；HOMA-IR通过30° HUT的MSNA BI反应与24 h SBP的SD呈显著正间接关联；葡萄糖通过30° HUT的MSNA BI反应与24 h DBP的SD呈显著正间接关联。未观察到空腹血糖或HOMA-IR与24 h BPV的显著直接关联。

讨论部分总结：该研究的主要发现为：HTN组24 h BPV高于NTN组；HTN组中葡萄糖和HOMA-IR与30°和60° HUT的MSNA反应负相关，而NTN组无此关系；仅HTN组中MSNA对30°和60° HUT的反应与24 h BPV负相关；HTN组中空腹血糖和HOMA-IR通过MSNA对HUT反应与24 h BPV存在间接关联。研究人员认为，这是首次提供胰岛素抵抗相关因素与直立应激时MSNA反应减弱相关、且该反应减弱与老年高血压患者更高BPV相关的证据。30° HUT较60° HUT更温和，可能更好反映日常坐位等姿势挑战，因此其MSNA反应可能与动态BPV更一致相关。HTN组BPV更高但HUT的BP反应组间相似，组内个体差异可能掩盖异质性BP下降或升高；直立性低血压和直立性高血压均与高BPV相关。原文讨论的可能机制包括：脑胰岛素不仅调节糖脂代谢，也调节自主神经系统；压力反射是调节BP的负反馈系统；既往研究显示阻断脑胰岛素受体降低压力反射功能，中枢胰岛素受体激动剂在开环压力反射条件下减弱低颈动脉窦压引起的SNA增加，提示脑胰岛素抵抗可能诱导对压力感受器卸载的SNA反应减弱。Talbot et al.表明阿尔茨海默病患者无糖尿病也可发生脑胰岛素抵抗，独立于外周组织葡萄糖摄取能力损害；Grillo et al.发现海马特异性胰岛素抵抗动物模型无体重、肥胖或外周葡萄糖稳态变化；脑胰岛素信号破坏可通过中枢调节葡萄糖和系统糖代谢诱导外周胰岛素抵抗。这些结果提示脑胰岛素抵抗可能先于外周胰岛素抵抗，压力反射功能障碍可能参与直立应激神经反应减弱。原文还提出，尽管高度推测，高血压可能触发脑胰岛素抵抗；高血压相关介质如血管紧张素II可降低胰岛素敏感性，胰岛素抵抗又上调肾素–血管紧张素系统，血管紧张素II可改变压力反射功能；活性氧（reactive oxygen species，ROS）慢性升高是胰岛素抵抗关键因素，高氧化应激可损害包括压力反射在内的神经控制。此外，高血压患者静息MSNA升高可能产生“天花板效应”，部分限制HUT时进一步MSNA募集；但本研究中胰岛素抵抗参数与基线MSNA无显著相关，故天花板效应不太可能完全解释该关联。Guerrero et al.显示选择性阻断α₁肾上腺素能受体可降低静息逐搏BPV和总外周阻力变异性，提示BPV可能也依赖经α₁肾上腺素能受体介导的神经血管转导；实验性高血压中α₁受体表达或功能增加，高胰岛素血症可增加血管平滑肌细胞α₁肾上腺素能受体表达，因此高血压与胰岛素抵抗共存可能影响α₁受体介导的血管转导并促进BPV增加。限制包括：探索性横断面设计且样本量较小，不能确定因果关系；中介分析样本更小，估计需谨慎；未评估交感压力反射敏感性；微神经造影仅评估部分血管床SNA，未评估肾脏和内脏等；缺乏年轻或中年对照；HOMA-IR并非评估胰岛素敏感性的金标准高胰岛素–正葡萄糖钳夹。原文展望认为，该研究首次提供探索性证据，提示胰岛素抵抗、直立应激交感反应减弱和老年高血压患者BPV增加之间存在关联；减弱的MSNA反应可能与日常姿势挑战中BP稳定受损和更大BPV有关；解析该机制具有临床相关性，可能促进改善BPV的新治疗策略，从而降低心血管风险并减轻年龄相关认知下降。

研究结论翻译：在老年高血压患者中，胰岛素抵抗可能通过对直立应激减弱的交感反应与升高的血压变异性（BPV）相关。