壳聚糖纳米颗粒递送*A. excelsa*喹啉类化合物通过抑制 STAT3/PD-L1 介导的免疫逃逸治疗三阴性乳腺癌

《BMC Complementary Medicine and Therapies》：Chitosan NPs delivery of Ailanthus excelsa Roxb. quassinoids suppresses STAT3-driven immune evasion by inhibiting PD-L1 transcription in triple-negative breast cancer

摘要

通过STAT3介导的PD-L1上调， triple-negative breast cancer（TNBC）这种治疗选择有限的侵袭性亚型往往能够逃避免疫监视。Ailanthus excelsa中的喹啉类化合物由于其低溶解度和低生物利用度而限制了其药用潜力。本研究的出发点在于需要克服植物来源喹啉类化合物的有限递送问题，同时针对Triple-Negative Breast Cancer（TNBC）中的STAT3/PD-L1介导的免疫逃逸机制。该研究的新颖之处在于将Ailanthus excelsa中的喹啉类化合物与壳聚糖纳米颗粒结合使用，以提高其细胞内生物利用度，并直接研究其对STAT3依赖性PD-L1转录的抑制作用、细胞凋亡以及CD8? T细胞抗肿瘤活性的恢复。这种方法为TNBC提供了一种机制明确的植物化学纳米治疗策略。在本研究中，我们探讨了通过壳聚糖纳米颗粒递送喹啉类化合物（AEQ-CS-NPs）在小鼠TNBC模型中的效果。这些纳米颗粒的平均粒径为168.4±12.6纳米，多分散度指数为0.23±0.04，ζ电位为+31.7±3.2毫伏，包封效率为82.6±4.8%，在MDA-MB-231和BT-549细胞中表现出更好的细胞摄取能力。由于AEQ-CS-NP显著抑制了STAT3的磷酸化，PD-L1的mRNA和蛋白水平均下降。通过与CD8? T细胞的功能共培养，其细胞毒性得到恢复。在没有改变体重或血清肝肾指标的情况下，AEQ-CS-NPs降低了PD-L1的表达，增强了CD8? T细胞的浸润，并在体内减少了61%的肿瘤生长。所有这些结果表明，通过纳米颗粒递送的A. excelsa喹啉类化合物能够有效抑制STAT3驱动的PD-L1介导的免疫逃逸机制，并增强抗肿瘤免疫力。本研究突显了AEQ-CS-NPs作为基于植物化学物质的TNBC免疫调节策略的转化潜力。