整合单细胞eQTL孟德尔随机化分析的心衰特征基因鉴定与诊断模型构建

《Journal of Cardiothoracic Surgery》：Identification of key signature genes and construction of a diagnostic model for heart failure based on integrative transcriptomic and eQTL-based analyses and single?cell eQTL Mendelian randomization

摘要

背景

心力衰竭（心衰）是心血管疾病的一种危及生命的终末期综合征，其全球发病率正迅速上升。其潜在的生物学机制仍不清楚，目前的生物标志物缺乏足够的诊断准确性。单细胞eQTL和孟德尔随机化（MR）可以揭示基因表达与疾病之间的细胞特异性因果关系。本研究旨在结合整合转录组学和基于eQTL的分析与单细胞eQTL的孟德尔随机化方法，以鉴定关键特征基因，建立心衰的诊断模型，并促进其准确应用于临床。

方法

从GSE5406数据集中鉴定差异表达基因（DEGs）（P?<?0.05，且|logFC| > 0.585），随后进行功能富集分析。使用来自GTEx V10和eQTLGen的顺式eQTL数据进行两样本孟德尔随机化分析，以估计基因表达与心衰之间的因果关系。将孟德尔随机化分析和差异表达基因分析之间的重叠基因鉴定为特征基因。使用GSE84796数据集开发并验证了基于人工神经网络（ANN）的心衰诊断模型和动态列线图。使用CIBERSORT进行免疫微环境分析。使用OneK1K队列的单细胞eQTL数据进行单细胞孟德尔随机化分析。

结果

鉴定出一组差异表达基因，孟德尔随机化分析与差异表达基因分析的重叠结果得出三个特征基因：CORIN、MTHFD2和TRIM22。基于这三个特征基因的ANN模型表现出良好的诊断性能（训练集中曲线下面积?=?0.862）。免疫相关性分析表明，CORIN、MTHFD2和TRIM22分别与巨噬细胞、树突状细胞和T细胞密切相关。单细胞孟德尔随机化分析揭示，MTHFD2在CD4⁺ SOX4⁺ T细胞中的表达增加了心衰风险，而TRIM22在单核细胞中的表达则具有保护作用。

结论

本研究将CORIN、MTHFD2和TRIM22鉴定为心衰的核心特征基因，并开发了基于动态列线图的诊断模型，表现良好。研究结果描述了细胞类型特异性的调控机制，并为参与心衰的免疫和代谢调控通路提供了新的见解。这些结果为心衰研究提供了机制性洞察和初步的转录组模型。在将模型应用于早期诊断和风险分层之前，需要结合BNP/NT-proBNP和LVEF等常规标志物进行进一步临床验证，以确认该模型的增量价值。