《GeroScience》：Brain care score and retinal health: structural and metabolic insights from the UK Biobank
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：视网膜（retina）是中枢神经系统的延伸，亦是公认的全身健康指示器，然而脑护理评分（brain care score, BCS）与视网膜健康之间的关联仍不明确。本研究旨在评估BCS与视网膜分层厚度及视网膜生物学年龄之间的关联，并评估视网膜厚度相关的潜在代谢
：视网膜（retina）是中枢神经系统的延伸，亦是公认的全身健康指示器，然而脑护理评分（brain care score, BCS）与视网膜健康之间的关联仍不明确。本研究旨在评估BCS与视网膜分层厚度及视网膜生物学年龄之间的关联，并评估视网膜厚度相关的潜在代谢中介效应。研究共纳入28,657名具有基线光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）影像的英国生物样本库（UK Biobank）参与者，其中14,656人具有代谢组学数据。研究人员构建了涵盖身体、生活方式及社会情感维度的19分制BCS，得分越高表示脑护理越佳。研究评估了八层视网膜结构及总体黄斑厚度。视网膜衰老采用OCT年龄差距（OCT age gap）评估，其定义为基于OCT结构指标训练的支持向量机（support vector machine, SVM）模型所预测的视网膜年龄与实际年龄之差。采用多变量线性回归分析，结果显示较高的BCS与更厚的神经视网膜层、光感受器层及总体黄斑厚度相关。探索性间接效应分析识别出主要涉及脂质、不饱和脂肪酸及支链氨基酸通路的候选代谢模式。此外，BCS每增加5个单位与视网膜年龄差距缩小相关。本研究确定了较高BCS与更厚的神经视网膜层和光感受器层及缩小的OCT年龄差距之间的关联，这些发现将较高的BCS与更有利的视网膜结构表型联系起来，并识别出可供进一步研究的候选代谢模式。
论文解读
一、研究背景与问题
视网膜作为中枢神经系统的延伸，为研究神经及全身性衰老提供了独特的可观测窗口。光学相干断层扫描（OCT）技术能够无创地在体评估视网膜各层结构，已被广泛应用于眼科临床及全身性疾病监测。既往研究已证实，视网膜神经纤维层（RNFL）及神经节细胞-内丛状层（GCIPL）厚度变薄与脑体积缩小、认知功能下降及阿尔茨海默病风险增加相关；视网膜微血管及光感受器层改变亦与心血管疾病、代谢性疾病及吸烟饮酒等生活方式因素存在关联。脑护理评分（BCS）是由McCance脑健康中心开发的整合性工具，涵盖身体、生活方式及社会情感三大领域的12个组分，已被证实与良好的神经影像标志物及较低的神经退行性疾病风险相关。然而，BCS与视网膜结构及视网膜衰老表型之间的关联此前尚未被阐明。此外，代谢组学能够整合内源性生物学信号与环境暴露，为探索BCS与视网膜结构关联背后的生物学通路提供了可能。基于此，研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank）大规模队列数据，旨在检验BCS与视网膜分层厚度及OCT年龄差距的关联，并探索循环代谢物在其中的间接关联作用。
二、研究设计与主要方法
该研究为横断面观察性研究，数据来源于英国生物样本库。研究分三个阶段进行：第一阶段纳入28,657名具有合格基线OCT影像及完整BCS数据的参与者，采用多变量线性回归分析BCS与八层视网膜结构及总体黄斑厚度的关联；第二阶段在14,656名具有血浆核磁共振（NMR）代谢组学数据的参与者中，采用基于回归的中介分析模型及主成分分析（PCA）探索代谢物的间接关联；第三阶段在27,892名参与者中，采用支持向量机（SVM）模型基于60项OCT结构指标预测视网膜生物学年龄，经偏差校正后计算OCT年龄差距，并检验其与BCS的关联。主要模型调整了年龄、性别、种族、教育水平、Townsend剥夺指数、心血管疾病史、等效球镜及眼压等混杂因素。
三、研究结果
（一）BCS与视网膜分层厚度的关联
多变量回归分析显示，BCS每增加5个单位，与RNFL厚度增加0.346 μm、GCIPL厚度增加0.416 μm、外界膜-光感受器内外节交界（ELM–ISOS）厚度增加0.143 μm、光感受器层（PS层）厚度增加0.192 μm及平均黄斑厚度增加1.025 μm显著相关。分类分析显示，BCS最低四分位数组的上述各层厚度显著薄于最高四分位数组，且呈显著剂量-反应趋势。敏感性分析、亚组分析及补充分析结果均与主要结果一致。
（二）代谢物相关间接关联的探索性分析
在249种代谢生物标志物中，141种对BCS与平均黄斑厚度关联显示出间接效应估计。主成分分析显示，PC5（主要反映大及极大极低密度脂蛋白中脂质组成比例）对平均黄斑厚度、RNFL、GCIPL及PS层均显示出同向间接效应；PC3（富高密度脂蛋白脂质谱）对GCIPL及RNFL呈负向间接效应而对PS层呈正向关联；PC7（支链氨基酸主导谱）及PC8（富含omega-3多不饱和脂肪酸）亦显示出与特定视网膜层的间接关联。
（三）BCS与OCT年龄差距的关联
经充分调整后，BCS每增加5个单位与OCT年龄差距缩小0.326年相关，且呈显著剂量-反应趋势，该反向关联在性别及年龄分层模型中均保持显著。
（四）因子及组分水平分析
身体及生活方式领域的BCS组分与视网膜厚度及OCT年龄差距显著相关，而社会情感领域未检测到显著关联。血压、HbA1c、BMI处于理想水平，以及不吸烟、适量饮酒、规律有氧运动及充足睡眠均与更厚的视网膜层及更小的OCT年龄差距相关。
四、讨论与结论
该研究首次揭示了BCS与视网膜结构及视网膜生物学年龄的关联，提示良好的脑护理综合评分与更有利的视网膜结构表型及更年轻的视网膜外观相关。代谢间接关联分析提示脂质代谢、不饱和脂肪酸及支链氨基酸通路可能部分介导上述关联。研究存在横断面设计、健康志愿者偏倚、样本以欧洲裔为主等局限性，未来需纵向研究及多族裔队列加以验证。研究结论认为，较高的BCS与更厚的神经视网膜层、光感受器层、更大的平均黄斑厚度及缩小的视网膜年龄差距相关，整合性的身体及生活方式管理及可修饰代谢通路可能成为保护视网膜健康的潜在靶点，同时进一步支持视网膜作为全身健康指示器的概念。
