工程化间充质干细胞来源小细胞外囊泡递送miR-124，通过下调EZH2和抑制STAT3信号传导来抑制结直肠癌进展

《Medical Oncology》：Engineered mesenchymal stem cell-derived small extracellular vesicles delivering miR-124 suppress colorectal cancer progression through EZH2 downregulation and attenuation of STAT3 signaling

摘要

结直肠癌 (CRC) 的进展由失调的分子通路和表观遗传改变驱动，包括增强子复合物抑制因子同源物 2 (EZH2) 介导的组蛋白甲基化和 STAT3 过度激活。虽然微小 RNA-124 (miR-124) 通过靶向 EZH2 发挥抑癌作用，但其临床转化因递送挑战而受到阻碍。在此，我们工程化了间充质干细胞来源的小细胞外囊泡 (MSC-sEVs) 以递送 miR-124，利用其肿瘤归巢能力和生物相容性来抑制 CRC 进展。对临床数据集的生物信息学分析显示，CRC 组织中 miR-124 下调，与晚期阶段和不良预后相关。慢病毒转导实现了将 miR-124 高效封装到 MSC-sEVs 中，这些囊泡被 CRC 细胞内化，恢复了具有功能的 miR-124 水平。机制上，miR-124 直接沉默了 EZH2，从而抑制了其致癌活性。这导致了 STAT3 磷酸化减弱——这是一种双重效应，抑制了 CRC 细胞中的增殖、迁移和上皮 - 间充质转化 (EMT)。体外，MSC-sEV-miR-124 诱导凋亡，使细胞对 5-氟尿嘧啶敏化，并通过 EZH2 下调逆转化疗耐药性。体内，MSC-sEV-miR-124 显著减少了 BALB/c 小鼠的肿瘤生长，下调了 EZH2/STAT3 信号传导，并抑制了异种移植瘤中的 Ki-67 和 EMT 标志物。本研究提供了概念验证，证明工程化 MSC-sEVs 可以充当小鼠 CRC 模型中 miR-124 的递送平台，提供了一种针对 EZH2 和 STAT3 的双重靶向策略，以阻断 CRC 进展。我们的发现表明，基于 EV 的 miRNA 递送值得作为调节肿瘤微环境的策略进行进一步研究，为旨在克服 CRC 治疗中表观遗传和致癌信号障碍的开发提供基础。