生殖寿命而非绝经后性激素（PSH）与绝经后PD女性认知障碍独立相关：一项预测列线图研究

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Association of Reproductive Factors and Postmenopausal Sex Hormones With Cognitive Impairment in Postmenopausal Women With Parkinson's Disease

　　

目的：探讨生殖因素（RFs）和绝经后性激素（PSH）与绝经后帕金森病女性（PWPD）认知障碍（CI）的关联，并开发预测列线图。方法：纳入95例PWPD，分为CI组（n=72；蒙特利尔认知评估[MoCA]<26）和认知正常组（n=23；MoCA≥26）。收集RFs和血清PSH水平。通过logistic回归筛选危险因素，并通过敏感性和亚组分析确认。使用受试者工作特征曲线下面积（AUC）、校准曲线和决策曲线分析（DCA）评价模型性能。结果：较短的生殖寿命（RLS）和较低的教育水平独立预测PWPD的CI。与RLS≥39年相比，RLS≤32年（校正OR=12.41，p=0.011）和33–38年（校正OR=8.42，p=0.008）与显著更高的CI风险相关。RLS-CI关联在敏感性分析中保持稳定，并且在较轻分期患者中更突出。未观察到组间PSH差异。整合RLS、教育、年龄、病程和Hoehn和Yahr分期（H&Y stage）的列线图显示出满意的区分度（AUC=0.903）、校准度和净获益。结论：较短的RLS独立预测PWPD的CI，尤其在较轻分期患者中，而PSH无关联。该列线图可作为PWPD中CI的实用筛查工具，但需外部验证。

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是全球第二常见的神经退行性疾病，约影响60岁以上人群的1%。其临床表现包括震颤、僵硬和运动迟缓等核心运动症状，以及认知障碍（cognitive impairment, CI）、睡眠障碍、自主神经功能障碍和快速眼动睡眠行为障碍等非运动表现。当前PD治疗主要缓解症状，不能改变疾病进程，因此识别危险和保护因素对开发疾病修饰干预至关重要。除衰老、遗传、环境暴露和免疫功能外，生物性别日益被认为是PD易感性和临床表达的重要决定因素，男性患病率更高、运动症状更重、进展更快。女性相对保护促使研究人员关注女性特异性生物学因素，尤其是性激素。雌激素是被研究最多的性激素，临床前研究显示其对多巴胺能神经元具有神经保护作用并支持多巴胺能传递。临床证据表明，绝经后帕金森病女性（postmenopausal women with PD, PWPD）较年龄匹配的绝经后对照者表现出较低的雌二醇（oestradiol, E₂）和较高的睾酮水平，残余E₂产生与较轻运动损害和较少多巴胺能药物需求相关。生殖寿命（reproductive lifespan, RLS）内累积雌激素暴露也与PD发病和进展有关：较早或较晚初潮、较高产次和手术绝经与女性PD风险增加相关，较长RLS与较低风险相关；较短RLS与女性PD更快运动进展相关，运动症状严重程度与绝经年龄、RLS和内源性雌激素暴露时间负相关。CI是PD最常见和致残的非运动症状之一，其存在和严重程度与发病率增加、预期寿命降低、照护者负担显著和机构化率更高相关。非PD人群研究已发现生殖因素与认知结局相关：较晚初潮与较差认知表现相关，较晚绝经和较长RLS与更好认知功能和较慢认知下降相关；绝经后西班牙/拉丁裔女性中较长RLS与更好言语学习和处理速度相关；高血压女性中CI与初潮年龄正相关，与绝经年龄和RLS负相关。这些发现提示内源性雌激素累积暴露可能带来神经认知益处。然而在PD中，生殖因素与认知功能的关系仍不清楚，仅有有限研究。较高卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）水平与PWPD较差认知表现以及脑脊液淀粉样病理和神经元丢失标志物相关。尚无研究专门检查绝经前累积性激素暴露与绝经后PD患者认知功能的关系。因此，研究人员开展本研究，系统评估RFs和PSH与PWPD中CI的关联，特别关注区分绝经前累积暴露和绝经后残余激素水平；并通过识别独立危险因素，开发实用的基于列线图的预测模型，以促进该人群认知下降的早期识别和风险分层。

技术方法方面，研究人员开展横断面观察性研究，样本来自航天中心医院PD专科门诊和广州医科大学附属第一医院神经内科（2023年1月至2024年12月）。纳入95例PWPD，采用MoCA和简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）评估认知，汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A）和汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D）评估情绪，运动障碍学会-统一帕金森病评定量表第三部分（Movement Disorder Society-Unified PD Rating Scale, Part III, MDS-UPDRS-III）和Hoehn和Yahr分期（Hoehn and Yahr stage, H&Y stage）评估运动及严重程度；通过结构化自报问卷采集RFs，用化学发光免疫分析（chemiluminescence immunoassay, CLIA）检测血清促黄体生成素（luteinizing hormone, LH）、FSH、催乳素（prolactin, PRL）、孕酮（progesterone, P）、E₂和总睾酮（total testosterone, TT）。采用logistic回归、敏感性和亚组分析筛选危险因素，构建列线图，并以AUC、校准曲线和DCA评价模型。

3.1 临床特征：研究共纳入95例PWPD，其中PD-CI组72例，PD-NCI组23例。两组在年龄、发病年龄、病程、体重指数（body mass index, BMI）、HAM-D、HAM-A、左旋多巴等效日剂量（levodopa equivalent daily dose, LEDD）和运动表型方面均无显著差异。PD-CI组受教育年限较短，MMSE和MoCA评分较低，H&Y stage更晚，MDS-UPDRS-III评分更高。

3.2 生殖因素与实验室指标比较：与PD-NCI组相比，PD-CI组子女数更多，RLS更短，≥39年类别比例显著更低、较短类别比例更高。两组在初潮年龄、绝经年龄、月经周期长度、痛经、妇科手术史、经前综合征史、雌激素替代治疗或口服避孕药使用史，以及血清LH、FSH、PRL、P、E₂和TT浓度方面均无差异。

3.3 生殖因素作为认知障碍独立危险因素：多因素logistic回归分析显示，Model 1未调整；Model 2调整年龄、病程、教育、BMI、产次、痛经史、H&Y stage和MDS-UPDRS-III。与RLS≥39年相比，≤32年组在Model 1中认知障碍风险显著升高（OR=8.81，p=0.015），Model 2中OR=12.41，p=0.011；33–38年组Model 1中OR=5.99，p=0.017，Model 2中OR=8.42，p=0.008。此外，较高教育水平与较低认知障碍风险相关，Model 1中OR=0.43，p=0.001，Model 2中OR=0.38，p=0.001。

3.4 生殖寿命与认知障碍关联稳健性的敏感性分析：第一项分析采用教育分层MoCA截断值定义CI：文盲≤13，受教育1–6年≤19，受教育≥7年≤24。以RLS≥39年为参照，≤32年和33–38年组CI的OR在Model 1中分别为4.61和4.59，Model 2中分别为5.37和4.74，均p<0.05；随RLS四分位数增加，CI患病率在两个模型中均呈显著下降趋势。第二项分析排除14例MMSE<20、被认为可能痴呆的参与者。≤32年和33–38年组OR在Model 1中分别为7.21和6.65，Model 2中分别为12.71和10.74，均p<0.05；同样观察到随RLS四分位数升高CI患病率显著下降趋势。

3.5 亚组分析：研究人员评估RLS与CI关联的潜在效应修饰因素。年龄、病程、HAM-A和HAM-D无显著交互作用；教育、H&Y stage和MDS-UPDRS-III存在显著交互作用，RLS与CI的关联在教育≥12年、H&Y stage≤2.5和MDS-UPDRS-III<33的患者中更明显。

3.6 列线图模型构建与验证：研究人员构建纳入五个预测因子（RLS、教育、年龄、病程和H&Y stage）的完整模型Model 1。尽管年龄、病程和H&Y stage在多因素logistic回归中未达统计学显著，但因与PD认知下降的临床相关性而保留。四个预测模型通过受试者工作特征曲线、校准曲线和DCA评价：Model 1为完整模型；Model 2为传统临床模型（年龄、教育、病程和H&Y stage）；Model 3仅含显著独立因素（教育和RLS）；Model 4仅含RLS。Model 1的AUC为0.903，校准截距?0.024，斜率1.093，Brier评分0.109，Hosmer–Lemeshow p=0.170。Model 2的AUC为0.842，Brier=0.132，Hosmer–Lemeshow p=0.555。Model 4的AUC为0.732，Brier=0.152，Hosmer–Lemeshow p<0.001，校准较差；Model 3的AUC为0.864，Brier=0.122，Hosmer–Lemeshow p=0.861，区分度好且校准优秀。DCA中，Model 1在阈值概率0.25–0.50范围内持续提供最高净获益。总体而言，Model 1表现出良好区分度、可接受校准度和最大净临床获益。

讨论部分总结：研究人员发现，较短RLS与PWPD中CI独立相关，尤其在疾病严重程度较轻的患者中；绝经后性激素水平与认知状态无关联。列线图整合RLS与常规临床和人口学参数，内部验证显示良好区分能力和临床应用性。普通人群中生殖因素与认知表现关联已有较多证据，较早初潮、较晚绝经和较长RLS与更好认知表现和较低CI风险相关，较高产次与较差认知功能相关，这些关联多归因于性激素尤其雌激素的神经保护作用。在PD中，较短RLS、较早绝经和较高产次与PD风险增加和疾病进展加速相关，但其与认知功能关系尚未充分探索。Schirò et al.报告较早初潮与PWPD更好认知表现相关。本研究识别RLS为与CI显著相关的独立危险因素，较短RLS与更高认知缺陷患病率相关，敏感性分析确认了该关联的稳健性。亚组分析显示，RLS与CI关联在教育、H&Y stage和MDS-UPDRS-III存在交互，在较轻疾病严重程度患者中更明显；这可能因晚期PD不可逆多巴胺能神经元丢失造成巨大病理负担，压倒较长RLS带来的细微累积优势；教育交互可能反映低教育强不利效应掩盖RLS的适度保护作用，而较高教育中认知储备与雌激素介导神经保护之间可能存在相互作用。少研究评估绝经后内源性激素水平与PD相关结局。Bovenzi et al.发现PWPD较绝经后健康对照E₂更低、TT更高，FSH水平与较差认知表现相关。本研究未发现PD-CI与PD-NCI之间绝经后性激素水平显著差异，差异可能归因于种族、样本特征或纳入标准不同。性类固醇激素影响注意、记忆和执行功能相关神经环路，雌激素可调节海马和前额叶皮层等区域的结构和功能，并具有抗炎、神经营养和神经保护作用，可上调黑质纹状体多巴胺能活动，这些机制支持RLS与PWPD中CI的关联。研究人员认为生殖期分泌的内源性性激素可能对PD认知功能产生长期神经保护作用，而绝经后残余激素水平可能不提供相当保护；但鉴于缺乏绝经前激素测量和纵向数据，应谨慎解释。列线图Model 1整合RLS和教育两个独立危险因素与年龄、病程和H&Y stage，显示出良好区分度、满意校准度和在0.10–0.80广泛阈值范围内的净临床获益。与Model 2相比，Model 1的AUC更高（0.903 vs. 0.842），说明加入RLS显著改善预测性能，突出RLS作为PWPD中超越传统危险因素的性别特异性预测因子增量价值。仅含教育和RLS的简化Model 3达到AUC=0.864且校准良好，与Model 2相当，提示这两个变量可能作为时间受限临床环境中的实用简短筛查工具；单独RLS模型表现较差，不应单独用于风险预测。列线图意外显示较短病程与较高认知风险相关，与常规预期相反；这可能主要归因于生存和失访偏倚，快速进展和早期认知下降患者更易因并发症过早死亡或因严重残疾退出，使长病程组高风险病例选择性减少；但不能排除疾病亚型差异，即早发或快速进展型无论病程均具更高认知风险。总体而言，该列线图通过整合RLS与常规临床指标，为PWPD认知障碍筛查提供新方法，但在临床实施前需在独立、多中心前瞻性队列中进行外部验证。研究局限包括样本量有限、PD-CI与PD-NCI亚组不平衡可能致回归模型估计不稳定；生殖因素经自我报告回顾性收集，可能引入回忆偏倚，尤其在认知障碍患者中；观察性设计可能受未测量变量残余混杂影响；尽管调整了年龄、病程、BMI、教育和疾病严重程度等重要协变量，RLS可能并非仅反映直接激素效应，也可能代表营养状况、饮食习惯、医疗可及性、合并症和社会经济条件等更广泛生物、生活方式或社会决定因素，这些因素可能同时影响生殖发育和晚年认知结局，因此不能完全排除残余混杂。研究优势包括针对未被充分探索的RFs与PD相关CI关联，并提供针对PWPD的初步预测模型；同时评估RFs和PSH水平，为绝经前后激素暴露如何影响PD认知结局提供整合视角。未来研究应在大规模、多中心前瞻性队列中进一步验证和提高预测模型准确性。

研究结论翻译：总之，研究人员发现生殖寿命与PWPD认知障碍独立相关，较短的生殖寿命与较高的认知障碍患病率相关，且这种关联在疾病严重程度较轻的患者中更为明显。相反，绝经后性激素水平与认知状态无关联。此外，研究人员还开发了包含生殖寿命和常规临床参数的列线图，该列线图显示出良好的预测区分度和净获益，为这一人群的认知风险分层提供了潜在实用工具，但在临床实施前需进行外部验证。