帕金森病主观认知主诉与认知轨迹：生物标志物的影响

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Subjective Cognitive Concerns and Cognitive Trajectories in Parkinson's Disease: Biomarker Impact

　　

摘要 目的：探讨认知未受损的新发帕金森病（Parkinson's disease, PD）患者中，主观认知主诉（subjective cognitive concerns, SCC）与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、神经退行性变及PD相关生物标志物，以及领域特异性认知轨迹之间的关系。 方法：研究人员从帕金森进展标志物倡议（Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI）中纳入认知未受损且伴有SCC（n=294）与不伴SCC（n=857）的参与者，所有受试者均接受神经心理学测试、腰椎穿刺及多巴胺转运体（dopamine transporter, DaT）单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography, SPECT）。研究人员采用多重回归分析检验SCC与AD生物标志物（脑脊液磷酸化tau181/淀粉样蛋白β42 [p-tau181/Aβ42]）、神经退行性变标志物（脑脊液神经丝轻链 [neurofilament light, NfL]）及PD标志物（对侧壳核DaT-SPECT）的关联。研究人员采用线性混合效应模型检验5年认知轨迹（工作记忆、类别流畅性、学习与记忆、视空间功能、处理速度）在SCC状态下的差异，并检验AD、神经退行性变及PD相关生物标志物对这些关联的调节作用。 结果：基线时，SCC组较无SCC组具有更高的p-tau181/Aβ42比值（FDR校正后p=0.004），而NfL与DaT-SPECT无组间差异。与无SCC组相比，SCC组在学习（FDR校正后p=0.016）、延迟回忆（FDR校正后p=0.016）及工作记忆（FDR校正后p=0.016）方面表现出更快的下降。AD与PD相关生物标志物调节了认知轨迹：SCC合并（1）较高的脑脊液p-tau181/Aβ42与工作记忆的更陡峭下降相关（FDR校正后p=0.032）；（2）较低的DaT-SPECT与延迟回忆的更陡峭下降相关（FDR校正后p=0.032）。 解读：SCC与AD生物标志物及PD极早期阶段的加速认知衰退相关。SCC可作为认知风险的早期标志物，尤其是在AD或PD相关负担较重的患者中。

一、研究背景与问题提出

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种进行性运动障碍疾病，伴随多种非运动症状，其中认知改变尤为突出。在PD患者中，最常受影响的认知领域包括执行功能、视空间技能以及学习与记忆。约40%的PD患者在疾病早期即符合轻度认知障碍（mild cognitive impairment, PD-MCI）的诊断标准，而高达80%的患者将在确诊后15至20年内发展为帕金森病痴呆（Parkinson's disease dementia, PDD）。然而，PD患者的认知轨迹具有高度异质性——部分患者衰退迅速，而另一些则保持稳定。这种变异性凸显了识别敏感、经济且微创的未来衰退标志物的迫切需求，以支持早期干预、临床管理并优化生活质量结局。

主观认知主诉（subjective cognitive concerns, SCC）被定义为个体自我或知情人报告的在缺乏客观认知损害的情况下，认知相对于既往水平的下滑。在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）研究中，SCC已被证实与一系列早期病理改变和临床结局相关，包括AD生物标志物异常水平、AD易感脑区的萎缩与代谢改变，以及未来的认知与功能衰退。这些发现提示SCC可能反映客观认知缺陷可测之前的早期神经病理改变，凸显了SCC作为临床预后标志物的潜力。

尽管PD本身即可导致认知衰退，但共存的AD病理可能进一步加重认知损害，尤其是在认知受损者中。尸检研究显示，约75%的PD-MCI患者和94%的PDD患者存在典型的AD病理标志物（即皮质淀粉样蛋白β和tau沉积）。然而，在认知未受损的新发PD患者中，SCC是否与AD、神经退行性变及PD负担的生物标志物相关，以及这些生物标志物是否调节SCC与认知衰退之间的关系，此前尚不清楚。此外，既往研究多聚焦于SCC与整体认知结局的关联，尚无研究全面检验SCC单独或与AD、神经退行性变及PD负担生物标志物联合是否能预测新诊断且认知未受损PD患者的领域特异性认知轨迹。

二、研究设计与方法概述

本研究为一项基于帕金森进展标志物倡议（Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI）数据库（2025年3月31日版）的二次分析。PPMI是一项多中心纵向研究，纳入未接受治疗且新诊断（病程≤2年）的PD患者，随访长达5年（基线和四次年度访视）。最终分析样本包括1151名认知未受损且至少有一次随访神经心理学访视的参与者。

研究人员采用多项关键技术方法：（1）神经心理学评估：使用蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）、字母数字排序（Letter Number Sequencing, LNS）、语义流畅性（动物命名）、霍普金斯词语学习测验修订版（Hopkins Verbal Learning Test—Revised, HVLT-R）、 Benton线条方向判断（Judgment of Line Orientation, JOLO）及符号数字模式测验（Symbol Digit Modalities Test, SDMT）评估多个认知领域，并采用精算神经心理学方法基于PPMI"稳健"对照组（n=862）的回归系数计算年龄/教育/性别校正的z分数以判定PD-MCI状态；（2）脑脊液生物标志物检测：采用Elecsys电化学发光免疫分析（Roche Diagnostics）测定Aβ42和p-tau181浓度，采用基于单分子阵列技术的Simoa Human Nf-Light Advantage试剂盒（Quanterix）测定神经丝轻链（neurofilament light, NfL）浓度；（3）多巴胺转运体（dopamine transporter, DaT）单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography, SPECT）：以123I-Ioflupane为示踪剂，计算对侧壳核纹状体结合比率（striatal binding ratio, SBR）作为PD相关生物标志物；（4）统计分析方法：采用协方差分析（ANCOVA）检验SCC组间生物标志物差异，采用线性混合效应模型（含受试者随机截距和斜率）检验认知轨迹，并采用Benjamini-Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）校正控制多重检验的I型错误膨胀。

三、主要研究结果

3.1 样本特征

基线时，总体样本（n=1151）平均年龄62.5岁（范围：29–84岁），平均教育年限16.0年，平均病程1.7年，37.9%为女性，95.3%为白人，5.5%为西班牙裔/拉丁裔。约22.9%为APOE ε4携带者，47.4%处于NSD-ISS第3阶段。与无SCC组（n=857）相比，SCC组（n=294）年龄更大（p<0.001）、MDS-UPDRS第三部分总分更高（p=0.011）、抑郁、焦虑和冷漠症状更多（p<0.001）。此外，SCC组更可能处于NSD-ISS第4阶段（20.2%），而较少处于第2B阶段（5.4%；p<0.001）。

3.2 SCC与生物标志物的横断面关系

在调整年龄和性别的分析中，与无SCC参与者相比，SCC参与者的脑脊液p-tau181/Aβ42比值显著更高（平均差=0.051，95% CI [0.019, 0.083]，η_P²=0.023，p<0.001，FDR校正后p=0.004）。然而，使用PPMI衍生的AD阳性阈值（0.0187）时，符合AD生物标志物阳性标准的参与者总体比例较低（无SCC组：24/311 [7.90%]；SCC组：13/106 [12.40%]），且组间差异未达统计学显著（p=0.106）。脑脊液NfL在SCC组间无显著差异（p=0.185）。对侧壳核的多巴胺能减少（DaT-SPECT）在SCC组间亦无差异（p=0.934）。

3.3 SCC与领域特异性认知衰退的纵向关系

线性混合效应模型分析显示，相对于无SCC组，SCC组在以下认知领域表现出更快的衰退速率：HVLT-R即时回忆（学习）（b=?0.287，95% CI [?0.561, ?0.013]，p=0.008，FDR校正后p=0.016）、HVLT-R延迟回忆（记忆）（b=?0.200，95% CI [?0.342, ?0.058]，p=0.006，FDR校正后p=0.016）及字母数字排序（工作记忆）（b=?0.196，95% CI [?0.333, ?0.059]，p=0.005，FDR校正后p=0.016）。动物命名（类别流畅性）亦显示更快的衰退（b=?0.284，p=0.043），但未通过FDR校正（FDR校正后p=0.072）。整体认知（MoCA）、处理速度（SDMT）和视空间功能（JOLO）方面未观察到显著的Visit×SCC交互作用。

3.4 生物标志物对认知轨迹的调节作用

调节分析发现：（1）Visit×SCC×脑脊液p-tau181/Aβ42对工作记忆轨迹存在显著交互作用：SCC合并较高p-tau181/Aβ42者工作记忆衰退更快（b=?2.726，95% CI [?4.941, ?0.511]，p=0.008，FDR校正后p=0.032）；（2）Visit×SCC×DaT-SPECT对延迟回忆轨迹存在显著交互作用：SCC合并较低对侧壳核SBR者延迟回忆衰退更快（b=?0.950，95% CI [?1.653, ?0.158]，p=0.008，FDR校正后p=0.032）；（3）Visit×SCC×脑脊液NfL对类别流畅性轨迹的交互作用未通过FDR校正（p=0.068）。值得注意的是，将SCC主效应及Visit×SCC交互项加入模型后，工作记忆（??2LL=37.846，df=3，p<0.001）和延迟回忆（??2LL=19.431，df=3，p=0.001）轨迹的模型拟合显著改善。

四、讨论与结论

本研究的核心发现是，在认知未受损的新发PD患者中，基线存在SCC者表现出独特的临床和生物标志物特征，即更高的AD相关生物标志物负担（脑脊液p-tau181/Aβ42）以及部分（而非全部）认知领域随时间的更快衰退。这一效应在AD生物标志物阳性率相对较低的情况下仍然存在，提示即使低于阈值的脑脊液p-tau181/Aβ42水平也可能具有临床意义。此外，SCC者在AD易感认知领域（学习、延迟回忆和工作记忆）表现出更快的衰退速率。AD与PD相关生物标志物进一步调节了这些轨迹：SCC合并较高p-tau181/Aβ42与工作记忆的陡峭衰退相关，SCC合并较低多巴胺能摄取（DaT-SPECT）与延迟回忆的陡峭衰退相关。值得注意的是，DaT-SPECT在SCC组间基线时并无差异，提示SCC与多巴胺能减少似乎独立地贡献于认知风险，而两者的组合可能识别出特别脆弱的PD亚组。

研究人员认为，重叠病理可能促进了报告SCC的认知未受损新发PD患者的加速认知衰退。SCC可能反映PD中早期或亚阈值的AD相关脆弱性，而SCC与生物标志物负担的联合效应提示，整合临床和生物学标志物可能改善对PD中加速认知衰退最高风险个体的早期识别。尽管效应量适中，工作记忆和延迟回忆的效应在调整关键人口学、遗传和临床风险因素及FDR校正后仍然显著。

研究结论：SCC与AD生物标志物及PD极早期阶段的加速认知衰退相关，独立于传统风险因素。SCC可能作为认知风险的早期临床标志物，尤其是在AD或PD相关负担较重的患者中。将SCC与生物学、临床和神经心理学标志物整合，可能增强PD中的早期风险分层并指导临床管理。鉴于该领域正推动基于生物学的疾病定义，区分仅由α-突触核蛋白驱动的症状与由共病病理驱动的症状，将有助于确定早期干预靶点并提高临床试验队列选择的精确性。