中度重复性低氧（MRH）对情绪障碍患者及健康个体血氧饱和度、血清促红细胞生成素（EPO）与认知功能关联性的探索性研究

《Brain and Behavior》：Exploring Associations Between Hypoxia, Serum Erythropoietin, and Cognition in Patients With Mood Disorders and Healthy Individuals

　　

摘要专业翻译 目的：中度重复性低氧（moderate repeated hypoxia, MRH）已显示出神经保护和神经可塑性效应，其部分机制由低氧诱导因子（hypoxia-inducible factors, HIFs）介导的促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）所驱动。本研究考察了为期3周、每日3.5小时常压低氧（12% O2）与常氧（20% O2）结合认知训练对血氧饱和度（SpO2）、脑相关副作用、血液学指标（包括EPO和脑源性神经营养因子[brain-derived neurotrophic factor, BDNF]）以及认知学习的影响。研究人员还评估了SpO2与副作用、血液学指标及学习结果之间的关联，以及临床和人口统计学变量对低氧反应的潜在预测作用。 方法：研究分析了正在进行的ALTIBRAIN试验（NCT06121206）中84名健康参与者（HP）和24名缓解期情绪障碍（MD）参与者的数据。HP被随机分配至MRH或常氧组（伴或不伴认知训练），而MD参与者被随机分配至MRH联合认知训练组或常规治疗组。 结果：MRH降低了SpO2（从97.5% ± 1.0%降至85.9% ± 2.9%，p < 0.001），但该效应随时间减弱（p < 0.001）。MRH组的副作用（如头晕和头痛）略高（p = 0.044），但随时间推移而减少（p < 0.001）。网织红细胞、血红蛋白和血小板水平升高（p ≤ 0.029），而EPO水平下降（p = 0.003），BDNF水平保持不变（p > 0.60）。MRH使认知学习曲线略微变平（p < 0.001）。MD参与者经历的副作用略高（p = 0.006），但总体耐受性良好。 结论：MRH安全且耐受性良好，影响了SpO2、血液学指标和学习曲线。如果未来研究证实其认知和神经可塑性益处，MRH联合认知训练可能成为认知障碍的一种有前景的治疗方法。

论文解读

研究背景与问题

氧在生命活动中至关重要，而机体在应对间歇性低氧环境时，会启动一系列即时防御机制，如增加心输出量、通气量，并在数日后提升红细胞生成以增强血液携氧能力。在细胞层面，2019年诺贝尔生理学或医学奖得主的研究揭示了细胞感知和适应氧气变化的机制，其中低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1, HIF-1）是关键转录因子，其下游靶基因包括促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）等。基于“毒物兴奋效应”概念，适度低氧暴露可能产生有益效果。动物研究显示，低氧可促进神经祖细胞增殖、存活和成熟，并延长衰老小鼠寿命、延缓神经功能衰退。然而，既往关于中度低氧对人类认知影响的研究多缺乏盲法和随机化，样本量小，方法学质量有待提高。此外，外源性EPO虽可改善情绪障碍（mood disorders, MD）患者的认知并增加海马体积，但作为造血生长因子，其治疗需密切监测血栓栓塞风险。因此，需要探索一种更安全的、能够内源性激活该通路的方法。基于此，研究人员开展了ALTIBRAIN试验，旨在考察中度重复性低氧（moderate repeated hypoxia, MRH）联合认知训练对神经可塑性和认知的影响。

研究内容与结论

本研究从正在进行的ALTIBRAIN随机对照试验（RCT）中汇集数据，分析了84名健康参与者（healthy participants, HP）和24名缓解期MD参与者的数据。HP被随机分配至MRH（12% O₂）或常氧（20% O₂）组，部分组别结合认知训练或伪训练；MD参与者则被随机分配至MRH联合认知训练组或常规治疗组。研究主要考察了3周干预期间SpO₂、脑相关副作用、血液学指标（血红蛋白、血细胞比容、网织红细胞、血小板、EPO、脑源性神经营养因子[brain-derived neurotrophic factor, BDNF]）以及认知学习的变化，并探索了SpO₂与各结局的关联及低氧反应的预测因素。

研究结论表明，MRH显著降低了SpO₂，但该效应随时间减弱，提示生理适应。MRH组副作用略高但随时间减少，且“中度至极重度”副作用报告率低于3%，总体耐受性良好。血液学方面，网织红细胞在第8天升高，血红蛋白和血小板在第19天升高，但这些变化在随访第8周时恢复正常，表明是短暂且临床风险较低的。血清EPO水平在MRH组反而下降，可能反映了EPO动力学、采血时机及负反馈调节机制。血清BDNF水平未见显著变化。MRH组认知学习曲线较常氧组略微变平，尤其在训练后期高难度任务中。MD诊断和年龄较小可预测更高的副作用水平，而男性SpO₂低于女性。第1天较高的SpO₂可预测整个治疗期间较高的SpO₂水平。

关键技术与方法

研究人员采用了多项关键技术。首先，研究基于正在进行的ALTIBRAIN随机对照试验，该试验包含两个子研究：子研究1纳入120名健康人类参与者，采用随机、双盲、对照设计，分为四个干预组；子研究2纳入60名存在认知障碍的MD患者，采用随机、评估者盲法设计。低氧干预通过AltitudeBalance系统在室内施予12%或20% O₂的常压空气。认知训练采用经过验证的在线程序HappyNeuron Pro。血样在特定时间点采集，常规血液学指标即时分析，研究用血清样本（EPO和BDNF）使用定制MSD U-PLEX试剂盒和SECTOR Imager 6000读板仪检测。统计分析采用线性混合效应模型（linear mixed effects models, LMMs），以受试者为随机截距，并计算β值及95%置信区间。

研究结果

健康参与者中MRH与常氧的比较（目标1）：研究发现MRH组SpO₂显著低于常氧组（β = ?11.8, 95% CI = ?12.5至?11.1, p < 0.001），但排除第1天适应期后，MRH组SpO₂随时间显著增加（β = 0.05, p < 0.001）。MRH组环境症状问卷（Environmental Symptoms Questionnaire, ESQ）评分略高（β = 1.70, p = 0.044），但随时间下降（β = ?0.11, p < 0.001）。血红蛋白（β = 0.14, p = 0.028）和血小板（β = 0.41, p = 0.029）从基线至第19天显著增加，网织红细胞从基线至第8天显著增加（β = 1.68, p = 0.015）。血清EPO水平在MRH组下降（β = ?1.36, p = 0.003），BDNF无显著变化。MRH组认知学习曲线较常氧组略微变平（β = ?0.12, p < 0.001），但平均最高水平无组间差异。

MRH跨MD和HP组的机制效应探索（目标2）：研究发现，排除第1天后，较高SpO₂与较少副作用相关（β = ?0.17, p = 0.029）。较高SpO₂与更好的认知学习相关（β = 0.05, p = 0.03）。血液学指标（血红蛋白、血小板、EPO）的delta值与平均SpO₂无显著相关。

低氧反应的预测因素（目标3）：第1天较高的SpO₂显著预测整个治疗期间较高的SpO₂（β = 0.70, p < 0.001）。男性SpO₂低于女性（β = 1.16, p = 0.007）。完成更多治疗天数与较高SpO₂相关（β = 0.40, p = 0.04）。MD诊断预测更高的副作用水平（β = 3.59, p = 0.006），年龄较小也预测更高副作用（β = ?0.12, p = 0.02）。未发现预测血液学指标变化的显著因素，但较高言语智商与血小板水平增加相关（β = 0.49, p = 0.04）。

讨论与结论

讨论部分指出，MRH引起的SpO₂下降随时间减弱，可能反映了氧解离曲线右移等生理适应。MRH组EPO下降可能与EPO动力学、采血时机（晨间采血，距上次低氧暴露12–20小时）及负反馈调节有关。与既往外源性EPO治疗试验相比，MRH引起的血液学变化更温和，且未导致血细胞比容过度升高，提示其作为更安全治疗方案的潜力。MRH组认知学习曲线变平可能反映了低氧暴露期间的生理负荷，而认知益处通常在治疗后常氧条件下评估时显现。研究还讨论了MD患者副作用报告较多可能与其报告风格或非盲法设计有关。研究局限性包括样本量相对较小、EPO和BDNF测量时间点有限、MD子研究缺乏参与者盲法以及严格排除标准限制普适性。研究结论强调，MRH干预安全且耐受性良好，并引起了一系列生理适应。若未来研究证实其对认知功能和神经可塑性的益处，MRH联合认知训练有望成为认知障碍患者一种有前景、安全且可行的临床干预方法。