《Brain and Behavior》：Impact of Modifiable Cardiovascular Risk Factors and Protective Therapies on Hemorrhagic Events in Cerebral Cavernous Malformations: A Systematic Review and Meta-Analysis
编辑推荐：
背景：脑海绵状血管畸形（CCM）是一种易发生出血的血管病变，但可调控的心血管危险因素及常用处方药物对出血风险的影响尚不明确。方法：研究人员依照PRISMA 2020指南进行了系统评价与Meta分析。检索了PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus
背景：脑海绵状血管畸形（CCM）是一种易发生出血的血管病变，但可调控的心血管危险因素及常用处方药物对出血风险的影响尚不明确。方法：研究人员依照PRISMA 2020指南进行了系统评价与Meta分析。检索了PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus数据库，时间从建库至2025年8月31日。纳入符合条件的人群观察性研究和随机试验，这些研究报告了按可调控心血管危险因素或全身性药物治疗分层分析的成年CCM患者。分别提取诊断时的出血性表现和随访期间的前瞻性症状性出血或再出血作为不同的临床终点，并分别进行解读。采用随机效应模型分别合并可比较的校正后估计值和粗估计值；对于人群或终点不可比的随机试验，则进行叙述性总结。使用适用于不同研究设计的Cochrane工具评估偏倚风险，并使用GRADE评估证据确定性。结果：共识别1275条记录，审查30篇全文，最终22项研究符合纳入标准，包含7331例CCM患者。大多数合并分析评估的是诊断时的出血性表现。吸烟与出血性表现几率增加相关（aOR 1.41，95% CI 1.03–1.93），肥胖显示出不确定的升高趋势（aOR 1.77，95% CI 1.00–3.13）。抗栓治疗与较低的出血性表现几率相关（aOR 0.46，95% CI 0.29–0.73），而他汀类药物显示无显著关联（aOR 0.79，95% CI 0.52–1.20）。普萘洛尔和阿托伐他汀的随机试验被单独考虑，因为其前瞻性终点和试验人群与基于观察性表现的荟萃分析不具有直接可比性。结论：关于全身性心血管因素和治疗对CCM影响的证据仍然稀少，且主要为低或极低确定性。所观察到的关联是初步的，可能反映了残余混杂和治疗选择偏倚，不应被解释为因果关系或未来出血风险的直接估计。在进行标准化的前瞻性多中心研究之前，这些发现尚不能用于指导治疗决策。
研究背景、现存问题与研究目的
脑海绵状血管畸形（Cerebral Cavernous Malformations，CCM）是一簇异常扩张的毛细血管通道，可导致脑内出血、癫痫发作及局灶性神经功能缺损，尤其在年轻成人中造成显著的致残率。尽管病灶位置和既往出血已被确认为预测出血风险的既定因素，但在临床实践中识别哪些患者最为脆弱仍是一项重大挑战。此前，已有研究表明肥胖、吸烟及女性激素治疗可能增加出血事件的发生率，而抗血栓药物如阿司匹林可能与出血减少有关。然而，现有证据局限于小型回顾性系列研究，结果不一致且统计效力不足。在整个脑血管病领域，生活方式和药物因素被认为是疾病风险和预后的主要决定因素。虽然CCM属于脑血管病变，但可调控的心血管危险因素（如吸烟、肥胖、高血压、糖尿病和高脂血症）以及常用处方药（包括抗血栓药和他汀类药物）对出血风险的潜在影响相对未得到充分探索。确立这些系统性因素是否影响出血风险，可为风险降低和二级预防开辟有意义的新策略。为填补这一知识空白，研究人员开展了一项系统评价与Meta分析，旨在评估可调控的心血管危险因素、全身性治疗与CCM出血结局之间的关联。
研究方法概述
本研究严格遵循PRISMA 2020指南和Cochrane干预措施系统评价手册的相关建议，并在PROSPERO前瞻性注册（CRD420251147105）。研究人员对PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus三个数据库进行了全面检索，时间跨度从建库至2025年8月31日。检索词组合了“cerebral cavernous malformation”、“cavernoma”、“cavernous angioma”、“cavernous hemangioma”等术语与预设的暴露因素（包括吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、肥胖、血脂、他汀类、抗血栓治疗、β受体阻滞剂、激素治疗和妊娠）。纳入标准为涉及至少一种符合条件的可调控心血管因素或全身性治疗的成人（≥16岁）CCM患者的观察性队列研究、病例对照研究及随机对照试验。合格的结局指标为诊断时的出血性表现和随访期间的前瞻性症状性出血或再出血，这两个结局被分别提取和解读。三位研究者独立完成文献筛选和数据提取。非随机研究采用ROBINS-I工具评估偏倚风险，随机试验采用修订版Cochrane偏倚风险评估工具RoB 2。使用GRADE评估每项合并结局的证据体确定性。统计分析方面，使用限制性最大似然法的随机效应模型分别合并校正后和粗效应估计值，异质性通过Cochran Q检验和I2统计量进行评估。
研究结果
3.1 研究特征
检索共获得1275条记录，去重后剩余1189条。经评估30篇全文后，排除8篇，最终22项研究纳入定性综合。这些研究共包含7331例CCM参与者，涵盖回顾性和前瞻性观察性队列、病例对照研究以及两项随机对照试验。其中，普萘洛尔的Treat_CCM试验和阿托伐他汀的AT CASH EPOC试验因其评估指定疗法的人群和前瞻性或复合终点与基于诊断时表现的观察性估计值不可比，故被保留在定性综合中但单独解读。
3.2 偏倚风险与证据确定性
合并的确定性评估主要反映非随机证据，总体为低或极低。ROBINS-I工具在观察性研究中发现了与混杂和参与者选择相关的反复出现的问题。随机试验因未纳入主要的合并估计值，故使用适合其设计的方法单独解读。
3.3 吸烟
三项研究报告了吸烟与出血风险的粗关联。在合并的粗分析中，有吸烟史的患者中37.7%出现出血，而无吸烟史者为32.9%（OR = 1.14 [95% CI 0.65–2.00]，I2 = 40.9%）。在亚组分析中，前瞻性研究和回顾性研究均未显示显著关联。然而，三项研究报告了校正后结果，在校正后Meta分析中，吸烟与CCM患者的出血性表现显著相关（aOR = 1.41 [95% CI 1.03–1.93]，I2 = 0%）。
3.4 高血压
四项研究评估了高血压。在合并的粗分析中，22.6%的高血压患者出现出血，而非高血压患者为21.6%（OR = 0.76 [95% CI 0.35–1.63]，I2 = 72.8%）。五项回顾性研究报告了校正后结果，合并分析再次显示无显著关联（aOR = 1.02 [95% CI 0.68–1.53]，I2 = 0%）。
3.5 糖尿病
两项回顾性研究报告了粗结局。糖尿病患者中42.1%出现出血，而非糖尿病患者为32.0%（OR = 1.14 [95% CI 0.53–3.71]，I2 = 0%）。三项研究报告了校正后结果，合并分析显示无显著关联（aOR = 0.83 [95% CI 0.32–2.13]，I2 = 0%）。
3.6 肥胖
两项研究报告了校正后结果。合并分析显示，肥胖与出血性表现显著相关（aOR = 1.77 [95% CI 1.00–3.13]，I2 = 0%）。置信区间下限勉强超过1，提示一种可能但不确定的关联。
3.7 高脂血症
两项研究报告了校正后结果。合并分析显示，高脂血症与出血性表现无显著关联（aOR = 0.51 [95% CI 0.24–1.09]，I2 = 0%）。
3.8 酒精
两项研究报告了粗结局。酒精使用者中39.1%出现出血，而非使用者为30.0%（OR = 1.25 [95% CI 0.52–2.99]，I2 = 0%）。
3.9 β受体阻滞剂
五项研究报告了β受体阻滞剂的暴露情况。在观察性校正分析中，β受体阻滞剂的使用与出血性表现无显著关联（aOR = 0.85 [95% CI 0.59–1.23]，I2 = 35.8%）。Treat_CCM随机试验因设计和结局定义不同而被单独解读。
3.10 他汀类药物
六项观察性研究报告了他汀类药物暴露与出血性表现的关系。合并粗估计值显示他汀使用者出血几率较低（OR = 0.65 [95% CI 0.49–0.85]，I2 = 0%），而校正分析不显著（aOR = 0.79 [95% CI 0.52–1.20]，I2 = 0%）。AT CASH EPOC随机试验中，阿托伐他汀组和安慰剂组的症状性出血发生率分别为6/41和7/39（RR 0.81，95% CI 0.31–2.13），未提供获益或损害的结论性证据。
3.11 抗血栓治疗
在基于诊断时表现的合并分析中，抗血栓治疗与出血性表现几率降低相关。该关联不应被视为药物保护效应的证据，因为治疗可能被有意回避于被认为具有高风险病灶或近期出血的患者。校正后估计值为aOR = 0.46（95% CI 0.29–0.73，I2 = 13.6%）。
讨论与结论
讨论总结
CCM出血主要受病灶水平和临床特征影响，包括脑干或深部位置、既往症状性出血、多发性、家族性或遗传状态、相关发育性静脉异常及影像学表型。在此背景下，本综述考察了系统性心血管因素和常用处方药是否与出血结局相关。现有证据主要是回顾性的，且在结局定义和校正策略上存在异质性。大多数合并分析关注的是诊断时的出血性表现，而非前瞻性再出血，因此这些估计值不应被解读为对未来出血的直接预测。吸烟和肥胖显示出与出血性表现的可能关联，而观察性分析中抗血栓暴露与较低的出血几率相关。这些发现仍然是初步的，并可能存在混杂。吸烟在校正分析中与较高的出血性表现几率相关，但该发现仅基于少数观察性数据集和低确定性证据。肥胖的关联不确定，仅基于两项研究。相比之下，高血压、糖尿病和高脂血症虽在其他脑血管疾病中被广泛认为是驱动因素，但未显示与CCM出血存在关联。抗血栓治疗与较低出血性表现几率的观察性关联需特别谨慎，因为近期出血、脑干病灶或反复出血的患者可能较少接受或继续抗血栓治疗，从而产生选择偏倚和反向因果关联。同样，他汀类药物的校正后观察性估计值不显著，AT CASH EPOC试验也未确定其在降低前瞻性症状性出血方面的作用。本分析存在若干局限性：大多数合并比较仅由少数观察性数据集支持，且处于中度或严重偏倚风险；诊断时的出血性表现和前瞻性症状性出血或再出血的定义不统一；关键的CCM特异性决定因素报告不完整且在校正模型中纳入不一致；药物用药时机、剂量、持续时间和处方指征也存在差异。
结论翻译
当前证据提示，选定的系统性因素或治疗与CCM的出血性表现之间存在可能的关联，但这并不能确立因果关系，也不能可靠地估计前瞻性再出血风险。吸烟和肥胖显示出与出血性表现较高几率的可能关联，而观察性抗血栓发现可能受到治疗选择偏倚的强烈影响。校正后的他汀类和β受体阻滞剂估计值无定论，可用的随机试验也并非决定性。鉴于证据确定性为低或极低，且对病灶水平风险决定因素的校正不完全，这些结果应保持为假设生成性质，直到在前瞻性多中心研究中得到验证。
