STSC-GNN: 一种序列衍生拓扑感知图神经网络，用于溶剂条件下的肽结构组成预测

《Journal of Molecular Graphics and Modelling》：STSC-GNN: A Sequence-Derived Topology-Aware Graph Neural Network for Solvent-Conditioned Prediction of Peptide Structural Composition

　　

•STSC-GNN 整合了序列、拓扑和溶剂上下文，用于肽的结构预测。•序列衍生图编码了顺序关系、局部两跳关系和生化相似性关系。•显式图拓扑描述符与学习到的图表示互为补充。•双向交叉注意力与特征门控实现了溶剂条件化的肽表示。•该框架预测溶剂依赖的结构组成，以表征肽的结构可塑性。引言 肽结构预测是计算生物学中的一个重要问题，因为肽的构象与分子识别、生物活性、稳定性、与膜的相互作用以及治疗功能密切相关[1,2]。短肽通常比许多折叠良好的蛋白质表现出更大的构象灵活性，并可能占据多种结构状态[3]。因此，它们并不存在于单一的固定状态中，而更应被描述为构象的分布。重要的是，这种分布可能会随化学环境的不同而显著变化，预测时需要肽的序列和环境条件[4]。溶剂条件通过其极性[5]、氢键性质和模拟膜相互作用影响肽的结构偏好[6]。一种在某种环境中大部分无结构的肽，在另一种环境中可能更具α-螺旋或β-折叠结构。这种行为取决于环境，对于抗菌肽、细胞穿透肽和膜活性肽等功能性肽尤为重要[7]。因此，主要关注预测单一代表性结构的方法可能无法完全描述柔性肽的构象行为[8]。因此，更恰当的做法是直接根据肽序列和溶剂条件预测结构分数[9]。实验方法，如圆二色性（CD）光谱[10]，在量化肽的二级结构组成方面已非常成熟，包括α-螺旋、β-折叠和无结构分数[11]。但要在多种溶剂中筛选庞大的肽库既费时又昂贵。因此，学习肽序列、环境属性与实验测定的结构组成之间的关系，可以为将结构表征扩展到先前未测量的肽-环境组合提供一种高效的方式。目前，存在基于序列的方法、机器学习模型以及预测蛋白质结构的最新系统等计算工具[12]。然而，这些方法大多主要设计用于预测静态结构，并未明确建模肽结构种群在不同溶剂环境中的再分布。这促使开发能够更明确地捕捉序列衍生生化关系以及环境理化性质的表示方法[13]。肽序列可以自然地以图的形式表示，其中每个节点对应一个氨基酸，每条边对应氨基酸之间的关系[14]。图神经网络（GNN）提供了一种将肽序列表示为图的自然方式，其中节点代表氨基酸，边代表它们之间的关系。但将肽表示为顺序邻接图只能是部分图景。在消息传递的局部层次上，多个位置间隔的残基之间可能存在生化相似性，而由此产生的图的全局属性可能包含不在消息传递局部层次的信息[15]。因此，顺序关系、局部多跳关系和生化相似性关系，连同显式图级描述符，可以在不需要实验确定的三维结构的情况下提供更全面的序列衍生表示[16]。另一个难点是溶剂环境的表示。当水、甲醇/水、三氟乙醇/水和十二烷基硫酸钠（SDS）被编码为独立类别变量时，这些环境之间的理化关系没有被明确表示。如介电常数和氢键性质等连续变化的溶剂描述符能够提供更丰富的环境表示[17]。此外，序列和溶剂特征的简单拼接并没有明确建模它们之间的相互作用，这促使使用一种交互机制，通过该机制溶剂信息可以影响学习到的肽表示[18]。为解决这些问题，我们提出了STSC-GNN，一种序列衍生、拓扑感知的图神经网络，用于溶剂条件下的肽结构组成预测，所得到的特定环境预测用于分析溶剂诱导的结构变化。这里，STSC表示"序列衍生、拓扑感知、溶剂条件化"（Sequence-Derived Topology-Aware Solvent-Conditioned），指的是所提框架的三项主要设计特征。STSC-GNN将每条肽编码为包含顺序关系、局部两跳关系和生化相似性关系的序列图。残基表示包括氨基酸身份、生化描述符[19]和来自ESM-2的上下文表示[20]。学习到的图表示通过替代GNN骨干网络进行评估，包括图卷积网络（GCN）[21]、图注意力网络（GAT）[22]和图同构网络（GIN）[23]，该框架能够评估各种消息传递策略的性能以及它们如何利用所提出的序列衍生拓扑。显式的全局图拓扑描述符知识与学习到的图表示互为补充。STSC-GNN的整个处理流程如图1所示，从肽序列表示到溶剂表示，再到结构组成预测。然后，这种肽表示通过双向肽-溶剂交叉注意力和溶剂条件化特征门控[24]与溶剂环境的连续理化表示相结合。这种设计使得学习到的肽表示能够受环境影响，但并非将溶剂视为二级类别变量。生成了一种多模态表示，并预测每条肽-溶剂条件下以α-螺旋、β-折叠和无结构形式存在的肽的比例。同一条肽可以在各种环境条件下进行测试，这意味着这些预测反过来也为检查与肽结构可塑性相关的溶剂依赖性结构组成变化提供了基础[25]。所提出的框架使用实验测定的肽结构数据以及独立的测试数据集进行评估。三种图骨干网络在相同的序列表示、拓扑构建、溶剂编码、交叉注意力、门控和预测框架下进行评估，从而实现了对它们表示学习行为的受控比较。预测精度与所提出框架在溶剂、逐个组分结构分数预测、溶剂诱导的α-螺旋含量变化以及预测残差方面的性能进行了评估。在这种形式中，STSC-GNN是一个框架，它结合了生化序列信息、蛋白质语言表示的上下文、序列衍生图拓扑、显式图描述符、连续溶剂性质以及肽-溶剂相互作用，因为这些都被整合到单一模型中而无需显式的三维结构输入。片段 相关工作 关于肽结构变异性的知识建立在实验表征的基础上，特别是圆二色性（CD）光谱[26]。CD测量用于估算α-螺旋、β-折叠和无序构象的相对丰度，并已被广泛应用于研究肽在各种溶剂和模拟膜条件下的结构变化。对膜相关肽和病毒的实验研究 问题定义 设肽序列表示为，其中表示第个位置的氨基酸，为序列长度。对于溶剂环境，STSC-GNN学习从肽序列和溶剂条件到其结构组成的映射。结构状态表示为 其中、和分别表示α-螺旋、β-折叠和无结构分数。这些分数满足 模型预测 完整的预测函数表述为 其中表示序列衍生 数据集 在四种溶剂条件下实验测定的结构分数的肽：水、甲醇、三氟乙醇和十二烷基硫酸钠。对于每个可用的肽-溶剂观测值，目标分别是α-螺旋、β-类和无结构分数，用、、和分别表示，满足。数据最初以宽格式提供，特定溶剂的测量值存储在每个肽记录中，并被重塑为长肽-溶剂格式以供模型 结果与讨论 为了评估STSC-GNN的预测性能，我们将其预测与使用ApexFold-AF和ApexFold-ESM[32]重现的模型、基于PEP-FOLD4的基准[33]以及一个简单的多层感知机（MLP）基线的预测进行了比较。使用相同的靶标定义和评估程序来评估STSC-GNN变体和重现的ApexFold模型在独立测试集上的表现。每个模型进行了五次独立的随机种子运行，并且 消融研究 为了探索STSC-GNN框架关键元素的影响，在独立测试集上使用GIN骨干网络进行了消融研究。每种配置进行了五次独立的随机种子运行，结果报告为均值±标准差。使用平均绝对误差（MAE）和在容差下的逐元素准确率作为评估指标，较低的MAE和较高的准确率表示更好的肽结构 结论 数据集分析、模型开发、比较评估、特定溶剂分析、结构分数预测和逐组分分析共同表明，STSC-GNN提供了一个全面的序列-拓扑-溶剂框架，用于跨环境条件预测肽结构组成。该框架整合了上下文序列信息、生化残基性质、序列衍生拓扑、显式图描述符、溶剂理化 数据可用性 本研究使用的数据可从相应的公共来源存储库公开获取：https://zenodo.org/records/20616716 。该存储库提供了肽序列、实验测定的结构分数数据、特定溶剂的观测值以及研究中使用的预定义数据划分。代码可用性 重现本研究结果所需的源代码和支持文件可在项目存储库中获取：https://github.com/hasnain33669/STSC-GNN。利益冲突声明 作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文中报告的工作。资金 作者声明他们未获得任何资金支持来完成这项工作。利益冲突声明 作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文中报告的工作。Hasnain Ali