妊娠期糖尿病不同治疗方案对肌醇水平及胎盘胰岛素信号通路的影响

《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Effects of different gestational diabetes treatments on myo-inositol levels and placental insulin signalling

　　

摘要 背景：肌醇（myo-inositol, MI）是胰岛素信号通路中重要的第二信使前体，但其在妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）患者中的水平及不同治疗方案对其的影响尚不明确。方法：本研究纳入GDM患者，分别接受单纯饮食治疗（GDM-Diet, N=23）或饮食联合胰岛素治疗（GDM-Insulin, N=20），并以健康孕妇作为对照组（Control, N=25）。研究人员检测了母体血清、尿液、胎盘及脐带血清中的MI水平，并通过蛋白免疫印迹法评估胎盘胰岛素信号通路关键蛋白的表达。结果：与对照组相比，GDM患者，尤其是GDM-Diet组，其分娩时母体血清和胎盘中的MI水平显著降低，而尿液中MI排泄量则升高。GDM-Insulin组的MI水平介于GDM-Diet组与对照组之间。胎盘MI含量与磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B, p-Akt）的表达呈正相关。此外，母体血清MI水平与孕晚期胎儿腹围z评分呈负相关。结论：GDM患者血清和胎盘中MI浓度降低，尤其是在单纯饮食治疗的患者中更为明显。外源性胰岛素治疗可部分改善MI状态及胎盘胰岛素信号传导。这些发现提示，单纯饮食治疗的GDM患者可能是未来MI补充试验的重点目标人群。

一、研究背景与研究目的

肌醇（myo-inositol, MI）是人体组织中含量最丰富的肌醇立体异构体，可由葡萄糖-6-磷酸合成，也可通过谷物、豆类、油籽和坚果等膳食摄入。MI是三磷酸肌醇（inositol-3-phosphate, IP3）的前体，IP3作为重要的第二信使参与包括胰岛素信号通路在内的多种内分泌信号的细胞转导。近年来，MI因其在预防妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）中的潜在作用而受到关注，但其在孕妇体内的作用机制和水平仍存争议。

目前存在的问题包括：MI在结构上与葡萄糖相似，会竞争肾小管重吸收，因此在高血糖状态下，尿MI排泄可能增加，导致血清或组织MI水平下降。然而，关于GDM患者血清和尿液中MI水平的数据十分有限。此外，胎盘MI水平在GDM背景下的研究也很少，近期Pillai等人报道GDM妇女胎盘MI含量较健康对照组低17%，但不同GDM治疗方案对MI水平的影响尚不清楚。因此，本研究旨在评估接受饮食治疗或胰岛素治疗的GDM女性血清、尿液和胎盘中的MI水平，并探讨MI状态与胎盘胰岛素信号通路、血糖状态及新生儿特征之间的关系。

二、研究方法概述

研究对象来源于西班牙穆尔西亚Virgen de la Arrixaca大学临床医院妇产科，招募孕28至32周的孕妇，分为三组：健康对照组（N=25）、单纯饮食治疗的GDM组（GDM-Diet, N=23）和饮食加胰岛素治疗的GDM组（GDM-Insulin, N=20）。GDM筛查于孕24至28周进行，采用50g口服葡萄糖负荷试验，阳性者行诊断性3小时100g口服葡萄糖耐量试验。研究人员采集了孕晚期和分娩时的母体血液、产后胎盘组织及脐带血样本。MI定量采用商业检测试剂盒测定血清和胎盘裂解液中的MI浓度。胎盘胰岛素信号通路蛋白表达通过蛋白免疫印迹法（Western blotting）检测，包括葡萄糖转运蛋白1（GLUT-1）、磷酸化胰岛素受体底物1/2（p-IRS1/2）、磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）和磷酸化核糖体蛋白S6（p-S6），并以β-肌动蛋白（β-actin）作为内参。统计分析采用单因素方差分析和Bonferroni事后检验，并校正了孕前BMI、既往妊娠史、母亲年龄、孕期体重增长和新生儿性别等混杂因素。

三、研究结果

3.1 母亲和新生儿的体格测量特征

GDM孕妇倾向于有更高的体重指数（body mass index, BMI），其中GDM-Insulin组在孕前、孕晚期和分娩时的BMI均显著高于对照组。GDM-Insulin组的孕期体重增长较低。两组GDM患者的胎盘厚度和重量均大于健康女性。GDM患者的妊娠周期较短，但出生体重z评分和新生儿性别在三组间无显著差异。

3.2 GDM治疗对血糖和血脂参数的影响

无论采用何种治疗，GDM母亲的孕晚期糖化血红蛋白（HbA1）和分娩时空腹血糖均高于对照组。GDM-Insulin组的循环胰岛素和甘油三酯（triglycerides, TG）水平较高，而高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）水平较低。值得注意的是，GDM-Insulin组脐带血中的TG水平显著低于对照组。

3.3 GDM治疗对MI水平的影响

GDM患者分娩时血清和胎盘中的MI水平显著降低，尤其在GDM-Diet组中最为明显，这一趋势在孕晚期已初步显现。GDM-Diet组孕晚期的尿MI排泄量显著高于对照组，而GDM-Insulin组处于中间水平。脐带血中的MI浓度在三组间无差异。当将GDM患者合并分析时，同样发现GDM患者母体血清和胎盘MI浓度显著低于健康女性，而尿MI排泄量更高。

3.4 胎盘胰岛素信号通路

GDM-Insulin组的胎盘p-Akt表达水平高于GDM-Diet组和对照组，这与胰岛素激活其受体的作用一致。胎盘MI含量与p-Akt表达呈正相关，表明MI水平较低的孕妇可能伴有p-Akt信号减弱。此外，母体血清MI浓度与孕晚期血糖水平呈负相关趋势，血清胰岛素水平与胎盘MI含量呈负相关。母体分娩时血清MI水平与孕晚期胎儿腹围z评分呈负相关，提示母体MI水平降低可能与胎儿脂肪堆积的不良编程有关。

四、讨论与结论

讨论部分指出，这是首次报道GDM患者分娩时母体血清MI水平降低的研究，其中单纯饮食治疗者的血清MI值最低。尿MI排泄增加可能是导致血清MI降低的部分原因，因为高血糖时MI与葡萄糖竞争肾小管重吸收。外源性胰岛素治疗似乎可以部分抵消GDM的不良代谢效应，使血清和尿液MI水平趋向正常化。胎盘MI含量的降低可能影响胎盘胰岛素受体活性，特别是在饮食治疗的GDM女性中，因为研究发现胎盘MI与p-Akt水平呈正相关，支持MI在胎盘胰岛素信号级联中的作用。尽管胎盘葡萄糖摄取由非胰岛素依赖性的GLUT-1完成，但在外周组织中，Akt活性降低会损害GLUT-4向质膜的转位，导致血糖升高。值得注意的是，脐带血MI浓度在GDM和健康女性间相似，这可能是因为胎儿自身MI合成增强所致，因为稳定同位素研究表明胎盘MI转移有限，而足月时脐带MI浓度是母体的2-3倍。

研究结论：GDM患者分娩时血清和胎盘中的MI浓度均降低，尤其是在单纯饮食干预的患者中，与健康非糖尿病女性相比更为明显。GDM女性胎盘中较低的MI浓度与胰岛素信号受损相关，表现为Akt活化减少。用于GDM的治疗方式——饮食或外源性胰岛素——显著影响了母体的MI状态。单纯饮食管理的GDM女性表现出最大的MI缺乏，因此可能成为未来补充试验的重点目标人群。