雄激素性脱发（AGA）与脂溢性皮炎（SD）共存的双重头皮健康挑战：内分泌–皮脂–微生态–炎症整合机制及治疗策略

《Dermatology Research and Practice》：Double Challenges for Scalp Health: A Review of the Pathogenesis and Treatment Strategies of Coexistence of Seborrheic Dermatitis and Androgenetic Alopecia

　　

雄激素性脱发（androgenetic alopecia, AGA）与脂溢性皮炎（seborrheic dermatitis, SD）是两种常见头皮疾病，常损害生活质量，并可能在不同性别的部分患者中共存。SD存在于40%–50%被诊断为AGA的患者中。尽管传统上分别讨论这两种疾病，但越来越多证据提示二者可能共享重叠的致病因素，包括雄激素驱动的皮脂过度分泌、头皮微生态失衡、屏障功能障碍和炎症信号传导。研究人员提出一个理解SD–AGA共存的整合框架，强调内分泌影响、皮脂改变、微生物失衡和炎症激活之间的相互作用。因此，对AGA与SD共存患者的管理应超越单一靶点策略，强调通过全面、个体化治疗策略恢复头皮稳态、控制炎症级联反应并整合抗雄激素治疗。该综述可能为这两种头皮疾病的联合管理提供新视角。

1. 引言
脂溢性皮炎（seborrheic dermatitis, SD）是一种常见、复发、慢性炎症性皮肤病，主要累及皮脂腺丰富区域，尤其是头皮，特征为黄红色斑片上覆油腻黄色鳞屑或结痂，伴不同程度瘙痒。雄激素性脱发（androgenetic alopecia, AGA），旧称脂溢性脱发，是进行性雄激素依赖性疾病，特征为毛囊微型化并呈典型模式分布。SD与AGA虽为不同疾病，但均高发，好发于年轻成人和老年男性，均显著损害生活质量与精神健康。临床上AGA与SD共存常见，但共存不必然建立直接因果关系，机制基础仍未完全阐明。该综述旨在系统总结两病在所有性别中的临床特征和发病机制，评估现有科学证据，并提出共存的整合机制，以期从头皮整体角度选择更合适的系统治疗方案。

2. SD与AGA的临床与流行病学重叠
SD和AGA均呈慢性病程，需要长期维持管理。皮肤镜下，AGA表现为毛干直径变异、毳毛增多和单根毛发毛囊单位比例升高；头皮SD中鳞屑在毛囊周围尤为突出，伴细小分支血管。尽管AGA传统上被视为非炎症性疾病，但越来越多证据提示毛囊皮脂腺单位内存在炎症反应。两病皮肤活检均显示炎症细胞浸润，尤其是淋巴细胞。研究显示，SD在AGA两性患者中均为最常见伴随疾病，男性患病率51.2%，女性45.7%；SD也被认为是青少年AGA中最常见的相关疾病。另一研究报告AGA患者中SD患病率为42.1%，且患病率和严重度评分随AGA严重度增加而平行升高。虽然脱发不是SD的典型表现，但累积证据提示SD慢性炎症可能与休止期脱发风险增加相关。SD可能不直接导致脱发，但可通过持续鳞屑和瘙痒相关抓挠的机械损伤间接导致脱发；部分病例脱发可反映SD控制不佳。然而，SD患者中AGA患病率和严重度的数据仍有限，SD与AGA发病的时间关系需进一步研究，以证明双向因果关系。SD和AGA均男性多于女性，青春期后患病率显著增加，婴儿SD除外。SD患病率未见显著种族差异；头皮屑患病率有差异，与AGA类似，白人人群高于亚洲人群。肥胖、高脂和高油饮食、过量饮酒、吸烟和心理压力等共享风险因素可加重两病。流行病学和临床证据提示SD与AGA相关，受累人群重叠，提示共享致病背景。

3. SD与AGA的关联机制
3.1 皮脂腺高活性与脂质成分改变的双重病理效应
SD患病高峰与皮脂腺最大活性期一致，皮损主要发生于皮脂腺丰富区域。与健康对照相比，SD患者皮肤表面脂质水平升高，脂质成分改变。AGA小鼠模型显示毛囊微型化伴皮脂腺增生。脱发个体前额头皮皮脂腺小叶较正常前额头皮增大，毛囊管狭窄。这些发现提示SD和AGA均可能与皮脂腺高活性和皮脂动力学改变相关。在AGA患者中，SD共现可能与毛囊管狭窄和皮脂引流改变有关，后者可促使皮脂滞留，创造有利于微生物过度生长和炎症的条件。因此，皮脂腺增生可能对脱发进展有重要促进作用。

3.2 微生态失衡：马拉色菌与主要致病菌的协同作用
人类皮肤存在超过1000种微生物，形成复杂动态的皮肤微生态系统。马拉色菌（Malassezia）常定植于健康皮肤，偏好毛囊和皮脂腺丰富区，目前被认为是SD发病的主要微生物因素。在有利条件下，马拉色菌分泌脂肪酶，产生游离脂肪酸（free fatty acids, FFAs），如油酸和花生四烯酸，以及脂质过氧化物（lipid peroxides, LPOs）。皮脂为微生物生长提供脂质底物，而微生物代谢产物可改变局部脂质组成，激活角质形成细胞和免疫细胞，从而可能导致炎症和皮肤屏障功能障碍。微生物组研究显示，SD皮损中不动杆菌属（Acinetobacter）、葡萄球菌属（Staphylococcus）和链球菌属（Streptococcus）丰度增加，念珠菌属（Candida）和曲霉属（Aspergillus）过度生长，Cutibacterium减少。有效治疗与马拉色菌减少相关，提示这些微生物改变不利于维持皮肤微生物稳态。抗真菌剂、抗菌剂、糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂常用于SD治疗，抗真菌剂为一线，进一步支持头皮微生物环境在SD发病中的关键作用。微生物在AGA中的作用也受到关注。AGA中已报道痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes）、葡萄球菌属、棒状杆菌属（Corynebacterium）和马拉色菌改变。与SD观察一致，痤疮丙酸杆菌丰度降低，而其他三属增加，提示AGA微生物特征与SD部分重叠。随着脱发进展，非驻留细菌增加。作为皮肤微生态的关键组成部分，微生物群落在维持头皮和毛囊健康中起重要作用，其失衡可能促进SD发生发展，也可能影响AGA头皮微环境。此外，宿主Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）识别微生物表面膜成分，启动下游信号转导级联，导致核因子κB（nuclear factor κB, NF-κB）、干扰素调节因子（interferon regulatory factors, IRFs）激活及随后的促炎细胞因子和免疫介质上调。因此，即使单一微生物物种丰度或组成改变，也可能影响整体微生物群平衡和头皮及毛囊局部炎症微环境。

3.3 共同内分泌基础：雄激素代谢通路的调控
雄激素在AGA中的重要作用由Hamilton于1941年证明。青春期前去势或性腺功能减退个体不发生AGA，而给予雄激素后可发生脱发。睾酮是主要循环雄激素，在毛囊皮脂腺单位内由5α-还原酶转化为双氢睾酮（dihydrotestosterone, DHT）。DHT随后与毛囊细胞中的雄激素受体（androgen receptor, AR）结合，被认为促进毛周期缩短和生长期向退行期提前转化。女性AGA患者也检测到血清DHT水平升高，进一步支持雄激素在AGA发病中的作用。雄激素也被认为参与SD，主要通过调节皮脂腺活动和皮脂分泌。DHT与皮脂腺细胞AR结合，激活下游信号通路，促进皮脂细胞增殖分化，增强皮脂合成分泌。皮脂脂质可能为马拉色菌等微生物增殖和促炎介质产生提供有利环境，从而可能促进SD。Wnt/β-联蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路是毛囊形态发生和再生中毛囊细胞发育的关键调节因子。DHT已显示通过上调糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β）抑制该通路，导致β-catenin泛素化降解；该机制可能参与AGA发病。Wnt/β-catenin信号通路活性降低进一步加剧炎症反应。SD在青春期发病及男性高发进一步提示雄激素参与毛囊内皮脂腺调控。然而，SD患者皮脂腺中循环雄激素和DHT水平的数据仍缺乏。SD可能涉及重叠的内分泌影响，但直接内分泌证据仍有限。

3.4 从“微炎症”到慢性炎症：免疫级联反应对毛囊周期的影响
AGA中的炎症反应以缓慢、轻微的所谓微炎症为特征，与进行性毛囊微型化密切相关。组织病理学研究显示，AGA患者毛囊漏斗部存在淋巴细胞浸润、活化T细胞和肥大细胞脱颗粒。这些炎症改变可能直接或间接损害毛囊干细胞的周期再生能力，并通过释放多种细胞因子参与毛囊微型化。SD是与马拉色菌强相关的慢性炎症性皮肤病。在有利条件下，马拉色菌分泌脂肪酶，产生油酸、花生四烯酸以及LPOs等脂肪酸。这些代谢物已报道可促进树突状细胞成熟，激活Th2和Th17细胞，从而可能触发炎症信号通路和多种促炎细胞因子释放，包括白细胞介素-17（interleukin-17, IL-17）、白细胞介素-2（interleukin-2, IL-2）和干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ），导致持续炎症和皮肤屏障破坏。这种慢性低度炎症状态与DHT联合，可能加速毛囊微型化，并帮助维持脱发与头皮屏障功能障碍之间自我延续的相互作用。

3.5 遗传易感性与基因多态性之间的潜在关联
AGA是多基因疾病，具有强家族聚集。英国生物银行（UK Biobank）和双生子研究证据确认男性AGA遗传力估计为62%–80%。生物银行规模全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）已识别多个AGA易感位点，确定71个独立风险位点，合计解释约38%的表型方差。主要风险信号包括AR、EDA2R以及WNT信号通路相关基因。这些位点参与雄激素代谢、毛囊发育调节和真皮细胞间通讯。遗传因素被认为影响个体毛囊对雄激素的敏感性和对微型化的抵抗，从而影响AGA患者发病年龄、进展速度和最终脱发严重度，并解释个体差异。SD也与遗传因素相关。迄今已识别超过10个基因突变或蛋白缺陷可诱导SD或SD样皮疹。例如，TRAF3IP2（ACT1）突变可通过破坏IL-17信号损害皮肤免疫反应，导致针对皮肤真菌的SD样炎症反应。虽然SD中观察到家族聚集，但其遗传易感性仍不清楚。尽管如此，一项初步GWAS识别了两个与SD相关的基因组水平易感位点，提示遗传易感性在其发病中的潜在作用。目前，尚无令人信服的证据支持SD与AGA之间存在共享风险位点、遗传相关或孟德尔随机化推导的因果联系。未来测试这些关系的遗传分析将为验证连接两病的中心假设提供可行方法。

4. SD–AGA共存的整合机制
基于上述信息，研究人员总结了SD与AGA的共存机制。皮脂失调、微生物失衡、雄激素相关信号、炎症和遗传易感性似乎代表SD与AGA之间重叠的生物学领域。在病理生理层面，SD和AGA表现出显著相互作用，雄激素反应性更合理地被视作主要驱动因素，尤其对AGA，也可能对部分SD易感头皮表型。循环睾酮由5α-还原酶转化为DHT，后者同时通过多种途径促进毛囊微型化、皮脂腺增生和炎症反应。在中间层面，脂质分泌增加导致马拉色菌繁殖和脂质成分改变，微生物代谢产物和表皮屏障破坏可能激活先天免疫通路，包括下游细胞因子网络。这些事件可能放大局部炎症并进一步破坏头皮屏障。在下游层面，持续毛囊周围微炎症可能加重SD症状，同时也促成不利于正常毛囊周期的毛囊微环境，从而可能加速AGA进展。然而，当前证据主要支持关联而非直接因果，这些提出的联系需在精心设计的人体机制和纵向研究中验证。当前数据更强烈支持内分泌、皮脂、微生物、表皮屏障和炎症通路失调通过动态相互作用协同升高共存风险。

5. 基于靶点协同的综合治疗策略与展望
目前尚无正式指南专门针对SD和AGA共存患者的治疗。因此，当前临床联合方案多从分别针对SD或AGA的干预措施外推，而非来自共存人群试验。根据国际指南，AGA治疗主要聚焦抑制5α-还原酶活性或阻断AR。非那雄胺是2型5α-还原酶选择性抑制剂，被广泛认为是男性AGA一线口服药物，主要通过持续降低血清DHT水平发挥疗效，从而减轻进行性毛囊微型化。度他雄胺是另一种5α-还原酶抑制剂，抑制1型和2型5α-还原酶同工酶，可作为非那雄胺替代。系统性5α-还原酶抑制剂不常规推荐用于女性AGA管理。口服抗雄激素，包括螺内酯和醋酸环丙孕酮，是循证替代方案。外用米诺地尔是另一基石一线治疗，低能量激光疗法、干细胞类产品、富血小板血浆和毛发移植可在选择患者中考虑。微针联合治疗可改善经皮渗透，从而增强外用米诺地尔对AGA的疗效。口服米诺地尔、外用非那雄胺、外用螺内酯、肉毒毒素、干细胞治疗、外泌体、营养补充、PGE₂类似物、腺苷和咖啡因等新疗法为患者提供标准治疗之外的替代。相比之下，SD管理强调抗炎、抗真菌和皮肤屏障调节策略。常用外用药物包括唑类抗真菌药、糖皮质激素和水杨酸。扩展外用治疗选择包括抗真菌和角质剥脱外用剂（吡罗克酮乙醇胺盐、煤焦油、二硫化硒和磺胺醋酰钠）以及舒缓和屏障支持外用制剂（红没药醇、甘油、telmesteine、葡萄糖酸锂/琥珀酸锂、甘油和芦荟），泥疗和光疗可作为补充物理干预。新治疗包括磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4, PDE4）抑制剂（罗氟司特、克立硼罗和apramilast）、外用和口服Janus激酶（Janus kinase, JAK）抑制剂、益生菌和微生物群靶向治疗，为严重和难治性SD提供新希望。虽然AGA和SD主要治疗靶点不同，但联合调控头皮微环境可能增强AGA与SD共存患者的治疗结局。抗真菌治疗不仅缓解SD相关瘙痒和脱屑，还通过减少马拉色菌间接减少毛囊周围炎症。动物研究和临床观察均显示，外用酮康唑较对照增加毛发再生面积、增大毛干直径并改善毛囊指数，提示其作为AGA辅助或替代治疗的潜力。此外，去头皮屑洗发水可能有助于减少脱发。一项研究报告，每日使用1%锌吡硫翁洗发水26周可使毛发生长获得中等且持续改善。兼具抗炎和微生物群调节作用的药物，如外用传统中药制剂，可帮助治疗SD并缓解脱发。局部抗雄激素治疗，包括外用抗雄激素和5α-还原酶抑制剂，可抑制皮脂腺活动并减少皮脂产生。皮脂输出减少代表AGA与SD之间的机制联系，因为过多皮脂为马拉色菌过度生长和头皮炎症提供有利微环境。然而，支持这些药物对SD直接治疗益处的强临床证据仍有限。在共存患者中，尤其存在慢性炎症和皮脂过度产生者，同时靶向炎症和雄激素通路可能提供协同治疗益处。以下治疗排序考虑为作者来源的临床推断，因缺乏针对该共病人群的专门临床试验。在轻度AGA和重度SD个体中，应优先控制SD。一线SD靶向措施包括唑类抗真菌药和短期外用糖皮质激素。一旦头皮炎症和脱屑得到良好控制，可启动基于米诺地尔的AGA治疗，并首选无丙二醇米诺地尔泡沫剂以尽量减少刺激风险。对于重度AGA和轻度SD患者，可直接启动AGA导向治疗。一线选择包括男性患者口服非那雄胺联合外用米诺地尔；女性患者螺内酯联合米诺地尔是合理替代。这些减少皮脂产生的雄激素调节治疗可能导致SD改善甚至缓解。其他疗法，包括低能量激光照射、头皮水杨酸搔刮、外用草本提取物（如红没药醇）、富血小板血浆、干细胞类产品和JAK抑制剂，靶向炎症和毛囊，也显示双重调节前景。目前尚无明确的SD–AGA共存治疗层级，也缺乏专门评估共存患者的高质量随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）。许多疗法通过靶向共享致病通路而非孤立管理每种疾病，可能为SD–AGA共存提供未来优势。尽管大多数仍处于研究阶段，但因更全面处理头皮生态系统而日益受到关注。总之，AGA和SD临床表现不同，但两病在受累人群和潜在致病机制方面存在实质相互作用。未来研究应进一步探索AGA与SD共存背景下的免疫–内分泌相互作用，以及雄激素、皮脂腺、皮肤微生物群和炎症信号通路对毛囊周期调控效应的动态平衡。对同时受两病影响的患者，应倡导多层面、分期和个体化治疗策略，旨在通过抗炎、控油、调节微生物群和抑制雄激素的综合方法改善治疗结局。