《Aging Cell》：Vitamin D Deficiency, Supplementation, and Aging-Related Morbidity and Mortality Across Two Longitudinal Population Cohorts
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维生素D缺乏已被认为与衰老及机体复原力的生物学过程相关，但其与长期系统性衰老轨迹的关系仍未得到充分阐明。研究人员分析了两大医疗系统的纵向电子健康记录（EHR）数据：以色列全国性健康组织Leumit Health Services（LHS）及美国联邦式研究网
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维生素D缺乏已被认为与衰老及机体复原力的生物学过程相关，但其与长期系统性衰老轨迹的关系仍未得到充分阐明。研究人员分析了两大医疗系统的纵向电子健康记录（EHR）数据：以色列全国性健康组织Leumit Health Services（LHS）及美国联邦式研究网络TriNetX。研究人员分析了LHS中逾468,500名成人（2009–2020年）超过167万次血清25-羟基维生素D[25(OH)D]检测结果。纵向匹配分析将严重缺乏（<10 ng/mL）与充足（>30 ng/mL）进行比较，并在223,175对倾向评分匹配的TriNetX队列中进行外部验证；匹配队列平均年龄约54岁，65%–67%为女性，随访时间最长10年。在两个人群中，严重缺乏均与多种衰老相关结局风险增加相关。LHS中全因死亡率升高（校正风险比aHR 2.57，95% CI 2.38–2.79），TriNetX中亦升高（HR 1.59，1.55–1.63）。为评估可干预性，研究人员利用药房配发记录纵向建模维生素D补充治疗，并校准以预测血清25(OH)D随时间的变化。补充治疗与死亡及多种衰老相关结局的剂量依赖性风险降低独立相关；对于>10 ng/mL等效补充量，死亡HR为0.72（0.68–0.76），而皮肤恶性肿瘤未显示相应关联。为加强因果推断，研究人员进一步实施了逆概率治疗加权（IPTW）边际结构Cox模型分析死亡风险，结果与常规校正模型一致。综上，这些发现支持严重维生素D缺乏是人类群体中系统性衰老脆弱性及年龄相关多病共存的重要且潜在可干预的决定因素。
论文解读
一、研究背景与目的
维生素D缺乏在全球范围内广泛流行，尤其在日照暴露不足或深色皮肤色素人群中更为常见。尽管维生素D在骨骼健康中的作用已被充分确立，越来越多的证据将其与死亡率升高及多种慢性疾病相关联，包括糖尿病、心血管疾病、视网膜病变、慢性肾脏病、足部溃疡及神经退行性疾病等。然而，这些关联的因果性仍存在争议，核心挑战在于难以区分低维生素D水平究竟是健康状况不佳的促成因素，还是既有疾病或不良健康行为 merely 的生物标志物。此外，尽管以色列等国家糖尿病相关并发症（如下肢截肢）发生率较高，且维生素D缺乏在多个亚群中普遍存在，但大规模纵向研究明确量化严重维生素D缺乏对衰老相关结局的长期影响、并评估这些风险是否可干预的研究仍十分匮乏。因此，本研究旨在利用两大医疗系统的电子健康记录，系统评估严重维生素D缺乏（<10 ng/mL）与充足水平（>30 ng/mL）对死亡、糖尿病、微血管及大血管并发症、痴呆等衰老相关结局的长期影响，并进一步评估维生素D补充治疗是否独立且剂量依赖性地降低相关风险。
二、研究设计与主要发现
研究人员开展了一项涵盖两个医疗系统的回顾性观察研究，共包含四项序贯分析：分析A（LHS人群25(OH)D分布及季节性特征描述）、分析B（LHS匹配队列比较严重缺乏与充足）、分析C（美国TriNetX网络外部验证）及分析D（LHS中基于药房配发数据的维生素D补充治疗纵向评估）。在LHS匹配队列中，严重缺乏组与充足组各12,352人，平均年龄54.4岁，67%为女性，匹配变量均衡。TriNetX倾向评分匹配后各223,175人，平均年龄约54岁，约65%为女性。研究结果显示，在两个独立队列中，严重维生素D缺乏均与全因死亡率显著升高相关（LHS：aHR 2.57；TriNetX：HR 1.59），并与足趾截肢、心肌梗死、脑血管意外、痴呆、糖尿病视网膜病变及透析/血液透析等衰老相关结局风险增加显著相关。同时，皮肤恶性肿瘤在缺乏组中显著降低，提示较低的累积紫外线暴露。在补充治疗分析中（LHS，247,848人），基于药房配发记录构建的时变补充暴露与死亡、糖尿病及心肌梗死风险呈剂量依赖性降低相关，其中>10 ng/mL血清等效补充量的死亡HR为0.72。逆概率治疗加权（IPTW）边际结构Cox模型分析进一步支持了补充治疗对死亡的保护效应。10年绝对风险降低及需治疗人数（NNT）估算显示，在基线水平极低（<5 ng/mL）的≥70岁老年人中，NNT可低至约10，提示显著的临床获益潜力。
三、关键技术方法
本研究采用的关键技术方法包括：基于LHS全国性健康维护组织及TriNetX美国联邦式研究网络的去标识化电子健康记录数据；血清25(OH)D的季节性正弦回归归一化模型，将观测值标准化为群体低谷等效值；LHS中基于年龄、性别、吸烟、BMI、血压、民族、社会经济地位及入组年份的1:1精确匹配；TriNetX中基于人口学及心肺代谢协变量的倾向评分匹配（PSM）；基于药房配发维生素D产品含量及滞后购买数据的两阶段模型，校准预测血清25(OH)D变化以构建纵向血清等效补充暴露；时变Cox比例风险模型联合基线25(OH)D类别与时变补充类别；以及针对死亡结局的逆概率治疗加权（IPTW）边际结构Cox模型，采用稳定化权重及个体聚类稳健方差估计。
四、研究结果
分析A（LHS维生素D分布与补充购买对血清水平的影响）：血清25(OH)D呈显著季节性波动，8月下旬达峰，2月中旬达谷值。季节性归一化后，严重缺乏（<10 ng/mL）在女性（20.4%）中明显高于男性（9.9%），而充足水平（>30 ng/mL）在两性中均不常见。补充变量额外解释了血清25(OH)D残差方差的9.3%，证实补充使用对血清水平具有可量化的影响。
分析B（LHS匹配队列基线及纵向结果）：匹配队列中，严重缺乏组基线时糖尿病相关及心血管并发症患病率显著升高，包括足趾截肢（OR 4.01）、糖尿病视网膜病变（OR 1.69）、痴呆（OR 1.89）、脑血管意外（OR 1.79）及心肌梗死（OR 1.40）；皮肤恶性肿瘤显著降低（OR 0.44）。纵向分析中，严重缺乏与全因死亡率（aHR 2.57）、足趾截肢（aHR 3.59）、心肌梗死（aHR 1.26）、脑血管意外（aHR 1.54）、痴呆（aHR 1.35）、糖尿病视网膜病变（aHR 1.73）及透析（aHR 1.84）风险升高相关，而皮肤恶性肿瘤风险降低（aHR 0.57）。6、12及24个月滞后敏感性分析结果保持一致。
分析C（TriNetX外部验证）：基线横断面分析中，缺乏组足趾截肢（OR 1.81）、糖尿病视网膜病变（OR 1.36）、痴呆（OR 1.28）、脑血管意外（OR 1.41）、心肌梗死（OR 1.45）及血液透析（OR 1.65）患病率升高，皮肤恶性肿瘤降低（OR 0.72）。纵向验证中，严重缺乏与全因死亡率（HR 1.59）、足趾截肢（HR 1.54）、心肌梗死（HR 1.37）、脑血管意外（HR 1.36）、痴呆（HR 1.14）、糖尿病视网膜病变（HR 1.34）及血液透析（HR 2.07）风险升高相关，皮肤恶性肿瘤降低（HR 0.66）。
分析D（LHS补充治疗纵向分析）：基线维生素D缺乏与死亡风险呈分级剂量依赖关系（<5 ng/mL：HR 1.44；5–10 ng/mL：HR 1.29；10–15 ng/mL：HR 1.14；15–20 ng/mL：HR 1.06）。补充治疗独立且剂量依赖性地降低死亡风险（>10 ng/mL等效：HR 0.72；5–10 ng/mL：HR 0.78；0.2–5 ng/mL：HR 0.81）。IPTW边际结构模型分析中，基线缺乏与死亡的关联略有增强（<5 ng/mL：HR 1.56），补充保护效应仍显著（>10 ng/mL：HR 0.65）。糖尿病及心肌梗死亦显示基线缺乏的风险升高及补充的剂量依赖性保护效应。足趾截肢显示强烈的基线剂量反应（<5 ng/mL：HR 2.17），但未检测到补充的显著反向关联。皮肤恶性肿瘤作为阴性对照结局，基线维生素D呈反向关联，而补充治疗无一致风险关联。
五、讨论与结论
本研究的核心意义在于：严重维生素D缺乏在两个独立、人口学特征不同的人群队列中一致地识别出一种跨越代谢、血管、肾脏、神经退行性及死亡领域的系统性衰老脆弱性增强状态，提示维生素D状态可能作为系统性衰老脆弱性及多病共存积累的广泛决定因素，而非仅作为疾病特异性生物标志物。补充治疗的剂量依赖性保护效应、IPTW因果框架分析的稳健性，以及皮肤恶性肿瘤阴性对照结局中未出现相应的保护或风险模式，共同排除了健康使用者偏倚及紫外线暴露混杂作为主要解释机制的可能性。极低的NNT（≥70岁严重缺乏者约10）凸显了补充治疗作为可扩展、低成本干预措施在针对基线水平欠佳人群时的公共卫生潜力。既往随机对照试验（RCT）结果不一致可能归因于未按基线维生素D状态筛选受试者、安慰剂组背景补充使用、依从性不足及固定低剂量未能达到与获益相关的血清补充水平等因素。研究局限性包括观察性设计固有的残余混杂可能、药房配发不等于实际摄入、以及非LHS药房渠道的补充购买可能未被捕获。研究结论指出，严重维生素D缺乏是衰老相关脆弱性的普遍且潜在可干预的决定因素，跨队列一致性、纵向暴露建模、剂量反应关系及因果框架敏感性分析的汇聚显著支持维生素D状态可能影响衰老过程中系统性复原力及多病共存轨迹的生物学效应可干预性，为未来机制及干预研究提供了人群规模框架。
