《Aging Cell》：Birthweight and Breastfeeding Shape Patterns of Biological Aging Across Adult Organs
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早期营养可能影响长期健康，但其对器官特异性生物衰老的影响尚不明确。研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）数据，探讨了 retrospectively 报告的出生体重（n = 21,446）和母乳喂养史（n = 29,713）与19种蛋白质组学衍生的衰
早期营养可能影响长期健康，但其对器官特异性生物衰老的影响尚不明确。研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）数据，探讨了 retrospectively 报告的出生体重（n = 21,446）和母乳喂养史（n = 29,713）与19种蛋白质组学衍生的衰老指数（包括18种器官特异性指数和1种复合指数）之间的关联，并评估了潜在的中介通路。多变量线性回归用于评估单独及联合关联、性别和社会经济因素的效应修饰，以及同种异体负荷（allostatic load, AL）和C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）的中介作用。较高的出生体重与11个器官系统的衰老减缓呈负相关（所有FDR校正p < 0.05），其中最强关联见于肠道（β = ?0.069）、食管（β = ?0.055）和胃（β = ?0.053）。母乳喂养暴露与肠道（β = ?0.047）和肾上腺（β = ?0.030）的衰老减缓相关，但与甲状腺衰老加快（β = 0.033）微弱相关。高出生体重与母乳喂养的组合与良好的衰老特征相关，尤其在肠道（β = ?0.13）、胃（β = ?0.09）和肾脏（β = ?0.08）中。关联在女性以及社会经济条件较优越或健康行为较好的亚组中更强。AL介导了出生体重-衰老关联的35.3%，而CRP的中介作用极小。较高的出生体重和母乳喂养，尤其是二者结合，与成年期多器官生物衰老的最佳特征相关，其中AL部分介导了这些效应。这些发现为产前和产后营养在成人衰老轨迹上留下持久、全身性的印记提供了新的证据。
**论文解读：出生体重与母乳喂养对成人器官生物衰老的影响**
**一、研究背景与问题**
21世纪人口老龄化已成为全球性人口结构转型的标志，伴随慢性病负担加重和功能衰退。器官特异性衰老反映了多个生理系统结构和功能的退化，近年来影像学与组学技术已能定量评估不同器官的衰老速率，并揭示个体间显著的衰老异质性。然而，驱动这种变异性的因素及其在生命历程中的可调控决定因素尚不明确。健康与疾病发育起源（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD）假说指出，围产期暴露对器官发育和后期疾病易感性具有持久影响。出生体重反映胎儿宫内生长与母体环境，母乳喂养则代表出生后营养与免疫支持，二者分别刻画了早期营养的互补维度。既往研究显示低出生体重与成年期心脏代谢疾病和认知损害风险升高相关，母乳喂养与免疫功能改善及代谢特征优化有关。但关于围产期营养暴露如何影响成年期多个器官系统的协同衰老，目前知之甚少。此外，连接早期营养因素与器官衰老的生物学机制尚不清楚，慢性炎症和累积生理应激可能构成早期条件生物嵌入的汇聚通路。C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和同种异体负荷（allostatic load, AL）被认为是生物衰老的关键中介因子，但在大人群队列中整合性验证这些通路的研究依旧稀缺。为此，研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）这一大型深度表型人群队列，系统考察出生体重和母乳喂养与19种器官衰老指数的关联，并检验社会人口学、行为因素及生物学通路的修饰与中介效应，构建从围产期营养环境到成人器官衰老轨迹的综合模型。
**二、研究内容与主要结论**
该研究采用UK Biobank数据，将44,817名参与者的蛋白质组学器官特异性衰老指数分别与出生体重队列（最终分析样本n = 21,446）和母乳喂养队列（n = 29,713）链接。研究人员发现，在充分调整模型（Model 3）中，出生体重与11个器官系统的生物衰老呈一致的负相关，效应值最大的器官依次为肠道（β = ?0.069）、食管（β = ?0.055）和胃（β = ?0.053）。母乳喂养与肠道（β = ?0.047）和肾上腺（β = ?0.030）的衰老减缓相关，但与甲状腺的衰老加快微弱相关（β = 0.033）。将出生体重（以中位数二分）与母乳喂养状态联合分析发现，高出生体重且曾母乳喂养的个体在肠道（β = ?0.13）、胃（β = ?0.09）、肾脏（β = ?0.08）等多个器官呈现最有利的衰老特征。中介分析显示，AL介导了出生体重与皮肤（35.3%）、肾上腺（30.5%）、甲状腺（19.8%）等多个器官衰老关联的相当比例，而CRP仅对肝脏衰老具有4.8%的小但显著的介导作用；母乳喂养未发现经任一中介的显著效应。交互与分层分析提示，女性以及社会经济条件较好或健康行为较佳的亚组中关联更强。这些结果在多项敏感性分析中保持稳健。该研究的重要意义在于，首次基于人群规模的蛋白质组学数据系统证明产前和产后营养暴露在成人多器官生物衰老中留下持久且全身性的印记，AL作为累积生理应激通路部分介导了出生体重的影响，为生命历程视角下早期营养干预促进健康老龄化提供了实证支持。
**三、主要关键技术方法**
研究人员利用UK Biobank制药蛋白质组学项目（UKB-PPP）的Olink Explore 3072平台测量了基线样本中44,817名参与者的2,916种血浆蛋白，采用弹性网络回归（elastic net regression）以血浆蛋白谱预测时序年龄，通过五折交叉验证评估性能，以预测生物年龄对时序年龄回归的残差定义各器官的年龄差距，并经z标准化生成19种衰老指数。暴露变量中出生体重源于基线访谈自报（连续变量，单位kg），母乳喂养状态源于触摸屏问卷（二分类）。统计上采用顺序调整的多变量线性回归模型，用方差膨胀因子评估多重共线性，以错误发现率（false discovery rate, FDR）校正多重检验；通过交互项与分层分析检验效应修饰；将出生体重中位数二分与母乳喂养交叉构建四水平联合暴露变量；运用非参数自助抽样（1000次模拟）进行因果中介分析，报告平均因果中介效应（ACME）、平均直接效应（ADE）和介导比例。研究使用R 4.4.1软件完成全部统计分析。
**四、研究结果**
**（1）围产期营养因素与器官特异性衰老的关联。** 在充分调整模型中，出生体重与11个器官系统的衰老呈显著的负相关，最强关联位于肠道、食管和胃。母乳喂养暴露仅与肠道和肾上腺的衰老减缓相关，却与甲状腺衰老加速相关。敏感性分析表明，追加调整用药、两个暴露互相调整及限制立方样条分析均支持主要结果的稳健性，出生体重与衰老的关联总体近似线性。
**（2）行为和社会经济因素的效应修饰。** 交互分析提示，母乳喂养在女性中对脑、垂体、动脉和脂肪衰老的保护作用更明显。分层分析显示，出生体重和母乳喂养的有利关联在BMI较高和Townsend贫困指数（TDI）较低的个体中更为突出，反映出后期社会环境与行为因素对早期营养效应的影响。
**（3）联合暴露分析。** 以低出生体重且从未母乳喂养为参照，高出生体重且曾母乳喂养者在肠道、肾脏、肝脏、肾上腺、肺和胃等多个器官呈现最显著的衰老减缓效应。高出生体重但未母乳喂养者亦在部分器官获益，但效应幅度较小；低出生体重合并母乳喂养仅提供轻微保护，提示母乳喂养可部分缓解但不能完全抵消胎儿生长受限的不利影响。
**（4）中介分析。** AL介导了出生体重与多个器官衰老关联的5.0%至35.3%，最强中介出现在皮肤（35.3%）、肾上腺（30.5%）和甲状腺（19.8%），而CRP仅对肝脏衰老有4.8%的介导比例。母乳喂养关联未检出显著中介路径，提示其效应可能经由更早期或局部生物学通路。
**五、讨论与结论**
研究人员在讨论中指出，出生体重与全身多器官衰老的系统性关联符合发育编程的框架，可能与低出生体重相关的肠道血管发育受损、肝脏脂质蓄积增加、肾单位数量减少及肌肉质量下降等已知发育约束一致。母乳喂养的器官特异性效应则与母乳中的生物活性成分（如人乳寡糖、分泌型IgA）调节肠道菌群和屏障功能、以及母乳喂养对下丘脑–垂体–肾上腺轴的长期调节有关；甲状腺的正向关联可能反映母乳碘含量变异等带来的代谢负荷，但该解释仍属推测。联合暴露分析表明，产前生长所建立的器官结构与代谢储备和产后免疫成熟与应激调节的互补性，共同增强器官恢复力。中介分析支持AL作为整合性应激调节通路部分介导出生体重效应的观点，且这种介导在应激敏感的内分泌和上皮组织中最明显。交互与分层结果从生命历程流行病学的累积优势框架出发，说明早期发育轨迹与社会环境因素共同塑造器官衰老的长期后果。研究人员同时承认研究的局限性：观察性横断面设计限制了因果推断；出生体重和母乳喂养均为自报数据，可能存在回忆偏倚且母乳喂养仅以二分类衡量，无法评估剂量效应；蛋白质组学衰老指数未必完全反映影像学或组织病理学所能捕捉的结构功能衰老。未来需借助前瞻性收集的围产期数据和纵向生物衰老评估进一步明确因果路径。
**研究结论**可译为：这项大规模人群分析表明，早期营养因素，尤其是出生体重和母乳喂养，与成年期多个器官系统的长期生物衰老模式相关。较高的出生体重与广泛的良好衰老特征相关，母乳喂养呈现更多器官特异性关联，二者的联合暴露赋予了最一致的器官保护效应。中介分析进一步提示系统性应激与炎症调节是连接早期发育与成人衰老的部分通路。这些发现共同强调了生命历程视角的重要性，并指出早期营养是成人生物衰老轨迹异质性的一个有意义的贡献因素。
