系统性炎症在睡眠时长与全因及心血管疾病死亡率关联中的中介作用：一项前瞻性队列研究

《MEDIATORS OF INFLAMMATION》：Systemic Inflammation as a Mediator of the Association Between Sleep Duration and All-Cause and Cardiovascular Disease Mortality: A Prospective Cohort Study

　　

目的：探讨以四种生物标志物（中性粒细胞/淋巴细胞比值[NLR]、红细胞分布宽度与血小板比值[RPR]、系统性免疫炎症指数[SII]及血小板/淋巴细胞比值[PLR]）测量的系统性炎症在睡眠时长与全因及心血管疾病（CVD）死亡率关联中的中介作用。

方法：这项前瞻性队列研究纳入了来自美国国家健康与营养调查（NHANES，2007—2018）的27,430名成年人，并与截至2019年12月31日的国家死亡索引相关联。采用多变量校正的Cox比例风险模型评估死亡风险。中介分析评估了每种炎症生物标志物所解释的睡眠时长对死亡总效应的比例。

结果：观察到睡眠时长与全因及CVD死亡率之间存在U形关联。阈值效应分析确定7小时为降低死亡风险的最佳睡眠时长。睡眠不足与NLR呈负相关，而睡眠过长与SII、NLR及RPR呈正相关。四种炎症生物标志物均与全因死亡率呈正相关，SII的每标准差风险比（HR）为1.07，PLR和NLR为1.09，RPR为1.11。中介分析显示，NLR部分中介了睡眠不足对全因及CVD死亡率的影响（中介比例分别为4.50%和5.20%）。对于睡眠过长，NLR、SII及RPR显著中介了全因死亡率（中介比例分别为6.81%、4.97%和5.80%），但未发现对CVD死亡率的显著中介效应。

结论：研究结果表明，系统性炎症部分中介了异常睡眠时长与死亡率之间的关联，其中NLR是不同睡眠模式和结局中最一致的中介因子。

### 论文解读：系统性炎症在睡眠时长与死亡率关联中的中介效应

#### 一、研究背景与问题提出

睡眠是维持整体健康与福祉的关键生理过程，涉及细胞修复、免疫系统调节及代谢调控等重要的机体恢复机制。然而，睡眠障碍已成为全球性公共卫生问题，流行病学调查显示全球约30%的人群经历过某种形式的睡眠障碍，其中失眠最为常见。在美国，约33.2%的成年人睡眠不足（<6小时），另有5%存在睡眠过长（≥9小时）的现象。既往研究已持续将睡眠障碍与心血管疾病（CVD）、代谢性疾病、神经退行性疾病乃至某些癌症等慢性疾病相关联，且睡眠障碍与更高的死亡风险有关。鉴于全球睡眠障碍患病率持续增加，理解睡眠障碍与死亡率之间的通路具有重要的公共卫生意义。

睡眠被认为是炎症等关键生物学过程的重要调节因素，提示炎症可能是连接睡眠与死亡的潜在关键中介机制。慢性低度炎症被视为CVD及某些癌症等过早死亡主要原因的前兆状态。已有证据表明，睡眠模式的干扰，包括睡眠剥夺和睡眠片段化，可导致炎症标志物水平升高，进而可能增加慢性疾病风险和死亡率。然而，既往关于炎症在睡眠与死亡关联中中介作用的研究，多聚焦于白细胞计数、C反应蛋白（CRP）及细胞因子等指标，但这些指标存在局限性：白细胞计数无法全面反映系统性炎症状态，而细胞因子检测因流程复杂且成本高昂未在临床广泛应用。因此，寻找可靠且经济的系统性炎症替代生物标志物对减轻睡眠障碍相关健康风险具有重要意义。

近年来，基于全血细胞计数计算的新型炎症疾病生物标志物——包括中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、系统性免疫炎症指数（SII）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）及红细胞分布宽度与血小板计数比值（RPR）——已被报告与全因及心脑血管疾病死亡风险显著相关。然而，截至本研究开展时，尚无研究考察这些新型炎症指标在睡眠时长与全因及特定死因死亡率关系中的中介作用。因此，本研究旨在：（1）确定NLR、PLR、RPR和SII与睡眠时长、死亡风险的关联；（2）考察系统性炎症在睡眠时长与全因及CVD死亡风险关系中的中介作用。

#### 二、研究设计与主要技术方法

本研究采用前瞻性队列研究设计，数据来源于美国国家健康与营养调查（NHANES，2007—2018年共6个周期），并与国家死亡索引联动至2019年12月31日。研究纳入18—80岁成年人共27,430名。排除标准包括：年龄>80岁（避免极高龄人群的生存偏倚）、死亡结局数据不完整（n=119）、睡眠信息缺失（n=97）、炎症标志物缺失（n=3,226）以及具有冠心病或癌症病史者（n=5,708）。睡眠时长通过单一自报问卷问题获得，分为<6小时、6—<7小时、7—<8小时（参照组）、8—<9小时、≥9小时五类。CVD死亡依据国际疾病分类第十版（ICD-10）编码I00–I09、I11、I13及I20–I51定义。

统计方法涉及三阶段策略：第一阶段利用Cox比例风险回归模型（年龄以平滑项纳入广义加性模型）评估睡眠时长与死亡的关联，采用三次样条函数和平滑曲线拟合检测非线性关系，并通过递归算法计算拐点及两段Cox模型进行阈值效应分析；第二阶段用多元线性回归评估睡眠时长与炎症生物标志物之间的关联；第三阶段评估炎症生物标志物与死亡率的关联，随后仅对满足两个条件（与睡眠时长显著相关、与死亡率显著相关）的标志物进行中介分析，以量化睡眠时长对死亡风险的总效应中由各炎症生物标志物解释的中介比例。敏感性分析采用缺失数据填补后重复主要分析。

#### 三、研究结果

**3.1 研究人群基线特征**

研究共纳入27,430名成人，平均年龄47.5±17.0岁，其中47.7%为男性。睡眠时长分布为：<6小时占13.7%，6—7小时占21.2%，7—8小时占26.7%，8—9小时占26.3%，≥9小时占12.1%。除饮酒、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、LDL-C、SII、PLR和NLR外，睡眠时长组间的所有特征均存在显著差异。睡眠≥9小时的参与者更可能是年龄更大、女性、教育水平和体力活动水平较低者，同时具有更高的高血压和糖尿病患病率、较高的收缩压（SBP）以及较高的白细胞、中性粒细胞和RPR值，而舒张压（DBP）、白蛋白、ALT、AST、血糖、TC、TG及eGFR值较低。

**3.2 睡眠时长与全因及CVD死亡率的关联**

在中位随访6.75年期间，共记录1,935例全因死亡，其中CVD死亡462例。在多变量校正模型（模型3）中，与7—8小时睡眠组相比，睡眠不足（<6小时）和睡眠过长（≥9小时）均与全因死亡风险显著升高相关，HR分别为1.45（95% CI 1.23—1.70）和1.58（95% CI 1.34—1.87）。CVD死亡风险方面同样观察到短睡眠和长睡眠的显著正向关联。完全校正的平滑曲线拟合揭示了睡眠时长与全因死亡及CVD死亡之间的非线性关联（P_非线性<0.001），拐点为7.0小时。阈值效应分析显示，当睡眠时长<7小时时，睡眠时长与全因死亡（HR=0.87；95% CI 0.82—0.91）及CVD死亡（HR=0.88；95% CI 0.79—0.98）风险呈负相关；而当睡眠时长>7小时时，睡眠时长与全因死亡（HR=1.20；95% CI 1.14—1.27）及CVD死亡（HR=1.22；95% CI 1.10—1.35）风险呈正相关。上述结果证实了睡眠时长与死亡风险之间存在U形关系，且7小时的睡眠时长为死亡风险降低的最佳折点。

**3.3 炎症生物标志物与睡眠时长及死亡率的关联**

在睡眠时长与炎症标志物的关联分析中，研究人员观察到睡眠不足与NLR呈负相关，但与SII、PLR、RPR无显著关联；而睡眠过长与SII、NLR和RPR均呈正相关。这一发现提示睡眠模式可对不同炎症通路产生差异性影响。在炎症标志物与死亡率的关联方面，四种炎症生物标志物（SII、PLR、NLR、RPR）均与全因死亡率显著正相关，SII、PLR、NLR、RPR的每标准差（per-SD）增量对应的全因死亡风险增加分别为7%（HR=1.07；95% CI 1.06—1.09）、9%（HR=1.09；95% CI 1.05—1.12）、9%（HR=1.09；95% CI 1.07—1.12）和11%（HR=1.11；95% CI 1.08—1.13）。CVD死亡方面观察到相似的正向关联模式。

**3.4 炎症生物标志物的中介效应**

仅将同时显著关联于睡眠时长和死亡率的标志物纳入中介分析。结果显示，NLR显著中介了睡眠不足与全因死亡（中介比例4.50%，p=0.006）及CVD死亡（中介比例5.20%，p=0.028）之间的关联。对于睡眠过长，NLR（中介比例6.81%，p=0.018）、SII（中介比例4.97%，p=0.034）和RPR（中介比例5.80%，p=0.006）均显著中介了全因死亡率；但未观察到对CVD死亡率的显著中介效应。敏感性分析结果与主分析一致。

#### 四、讨论与结论

本研究系统性考察了新型炎症生物标志物在睡眠时长与死亡率关联中的中介作用。结果证实了睡眠时长与死亡率之间存在独立的U型关系，且7小时被视为最佳睡眠时长的临界点，这一发现与已有循证指南一致。研究揭示了不同睡眠模式对炎症生物标志物的差异性影响：睡眠不足仅与NLR负相关，而睡眠过长则与NLR、SII和RPR呈正相关，提示短睡眠可能特定影响中性粒细胞—淋巴细胞平衡通路，而长睡眠则与更广泛的前炎症状态相关。中介分析结果支持炎症可能是睡眠异常导致死亡风险增加的生物学通路假说，其中NLR在各睡眠模式和结局中均为一致性的中介因子，可能反映了先天免疫激活和适应性免疫抑制的净效应在睡眠相关死亡风险中的关键作用。

研究讨论部分也指出，睡眠时长与死亡关联的潜在机制可能包括：长睡眠时长反映潜在慢性疾病状态（如抑郁、慢性感染、肿瘤、神经退行性疾病或心力衰竭）所驱动的系统性炎症；昼夜节律紊乱导致的免疫功能失调；长睡眠伴随的体力活动减少及心肺适应能力下降；以及碎片化睡眠和睡眠呼吸障碍经由间歇性缺氧和交感激活触发的炎症反应。然而，研究人员也客观地承认，间接效应的中介比例相对有限，提示系统性炎症可能仅是连接睡眠异常与死亡的多种机制之一。此外，睡眠过长经炎症标志物对CVD死亡未观察到显著间接效应，提示长睡眠与CVD死亡之间的关联可能较少依赖系统性炎症，而与其他过程更为相关。

研究结论为：研究结果重申了在成年人群中维持最佳睡眠时长（约每天7小时）的重要性，并结合假设一致：系统性炎症——尤其是NLR所反映的——可能是连接睡眠异常与死亡风险增加的部分生物学通路。然而，中介比例的适度性提示炎症仅是多重因素通路中的一个组成部分。未来研究应探讨炎症性与非炎症性机制间的相互作用，并评价针对睡眠或炎症的干预措施能否降低死亡风险。