《Leukemia》：Predicting the clinical course of advanced systemic mastocytosis on treatment with avapritinib or midostaurin
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晚期系统性肥大细胞增多症（advanced systemic mastocytosis, AdvSM）约95%的病例由KIT D816V驱动。在KIT抑制剂米哚妥林（midostaurin）和阿伐替尼（avapritinib）治疗前及治疗期间，准确评估和预测临
晚期系统性肥大细胞增多症（advanced systemic mastocytosis, AdvSM）约95%的病例由KIT D816V驱动。在KIT抑制剂米哚妥林（midostaurin）和阿伐替尼（avapritinib）治疗前及治疗期间，准确评估和预测临床病程及疾病结局可能有助于优化治疗策略。研究人员对79例接受midostaurin治疗和176例接受avapritinib治疗的患者进行了临床、形态学、实验室及遗传学结局预测因素的回顾性评估。基线时SRSF2/ASXL1/EZH2（midostaurin）和SRSF2/RUNX1/SETBP1（avapritinib）的突变数量界定了具有高度预测性的三级风险分层系统。avapritinib治疗与KIT D816V变异等位基因频率（variant allele frequency, VAF）的早期反应相关；治疗第15天外周血VAF降低≥10%提示总生存期（overall survival, OS）改善。开始治疗后3个月内，接受midostaurin和avapritinib治疗的患者中分别有46%和47%出现血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, AP）水平升高≥25%（AP flare），并与更长的OS相关。多变量分析显示，6个月内KIT D816V等位基因负荷降低≥25%（midostaurin）、血清白蛋白水平恢复正常（avapritinib）以及血红蛋白和/或血小板水平恢复正常（midostaurin和avapritinib）是OS延长的重要预测因素。总之，基因分型、动态实验室参数及KIT D816V监测可改善接受midostaurin或avapritinib治疗的AdvSM患者的结局预测。
晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）是一种以肿瘤性肥大细胞（MC）在骨髓和内脏器官多灶性积聚为特征的髓系肿瘤，WHO-HAEM 5和ICC分类将其分为侵袭性SM（ASM）、伴发血液/髓系肿瘤的SM（SM-AHN/SM-AMN）和肥大细胞白血病（MCL）。约95%的AdvSM由KIT D816V驱动，约70%的患者携带附加体细胞突变，常见TET2、SRSF2、ASXL1和RUNX1。尽管已有多个风险评分系统，但在KIT抑制剂治疗前及治疗中准确预测临床病程仍具挑战。midostaurin（多激酶抑制剂）和avapritinib（强效KIT D816V抑制剂）改变了AdvSM治疗格局，但仍需可靠的标志物判断治疗反应、耐药和疾病进展，以优化序贯治疗与治疗强度。为此，研究人员对79例midostaurin和176例avapritinib治疗的患者进行了临床、形态学、实验室及遗传学预测因素的回顾性评估，旨在建立可指导临床决策的预后分层工具。
研究人员使用两个独立队列：avapritinib队列来自Ⅰ期EXPLORER（NCT02561988）和Ⅱ期PATHFINDER（NCT03580655）临床试验（共176例），midostaurin队列来自德国嗜酸性粒细胞与肥大细胞登记处（GREM）（共79例）。KIT D816V负荷检测分别采用等位基因特异性实时定量逆转录PCR（RNA/cDNA，检出限0.1%）和微滴数字PCR（DNA，检出限0.17%/0.022%）；采用二代测序检测髓系肿瘤相关基因（avapritinib组54基因，midostaurin组33基因），并依据ClinVar、OncoKB等数据库进行变异分级。统计分析采用Kaplan-Meier法、log-rank检验和Cox比例风险回归模型，通过最小p值法确定治疗中参数的截断值，并纳入单因素分析中显著相关的变量进行多因素分析。
治疗模式、治疗持续时间与OS：avapritinib队列中，38%患者为一线治疗，62%为二线及以上，中位治疗持续时间分别为22.9个月和22.3个月，总体中位OS未达到（95% CI，49.0–未达到）。midostaurin队列中，57%患者为一线治疗，43%为二线及以上，一线中位治疗持续时间为11.6个月，总体中位OS为36.8个月（95% CI，23.5–50.1）。
基线附加体细胞突变的预后影响：avapritinib队列中，167/176（95%）为KIT D816V阳性，163例（93%）携带至少1个附加体细胞突变（中位4个），最常见为TET2（61%）和SRSF2（36%）。SRSF2 P95热点突变或下游区突变患者的OS均较无SRSF2突变者差（p=0.003）。基于SRSF2/RUNX1/SETBP1的风险加权三级分层（0分、1分、2–4分）对应的中位OS分别为未达到、45个月和19个月（p<0.001），显著区分预后。midostaurin队列中，74/79（94%）为KIT D816V阳性，59例（75%）携带至少1个附加突变（中位1个），最常见为TET2（46%）、SRSF2（46%）和ASXL1（19%）。基于SRSF2/ASXL1/EZH2的三级分层对应的中位OS分别为69、35和12个月（p<0.001），同样显著区分预后。
治疗中参数的预后影响：在avapritinib治疗者中，KIT D816V VAF和血清类胰蛋白酶水平在治疗后迅速下降；第15天外周血KIT D816V VAF降低≥10%提示OS更优（未达到 vs 47个月，p=0.011）。血清类胰蛋白酶在≤30天内降低≥50%，或在3个月时降低≥60%，均预测更好的OS。治疗3个月内，46%（midostaurin）和47%（avapritinib）患者出现血清碱性磷酸酶（AP）水平升高≥25%（AP flare）；AP flare与更长OS相关，且AP flare患者的基线AP水平较低。OS差异在avapritinib组显著（p=0.0065），在midostaurin组未达到统计学显著（p=0.185）。
单因素和多因素OS分析：以6个月内最佳治疗反应为变量时，avapritinib组中血清类胰蛋白酶降低≥70%、AP flare和KIT D816V VAF降低≥30%在单因素分析中显著，多因素分析显示血红蛋白和/或血小板计数正常化以及血清白蛋白正常化是OS的独立预测因素。midostaurin组中，骨髓MC减少≥25%、血清类胰蛋白酶降低≥25%和白蛋白正常化在单因素分析中显著，多因素分析显示KIT D816V表达等位基因负荷（EAB）降低≥25%和血红蛋白/血小板正常化显著预测OS。avapritinib使24%患者外周血KIT D816V转为不可检测，而midostaurin组未观察到；血清类胰蛋白酶正常化率分别为57%和10%，血红蛋白、血小板和白蛋白正常化率也均更常见于avapritinib组。
讨论部分：两个队列来源不同（GREM真实世界登记 vs EXPLORER/PATHFINDER临床试验），遗传检测方法不完全一致，提出的遗传标志物未经交叉验证，是本研究的主要局限性。尽管存在这些局限，数据支持avapritinib在AdvSM中的有效性，并确认SRSF2/ASXL1/RUNX1基因panel的不良预后意义；对avapritinib而言，SRSF2/RUNX1/SETBP1以及midostaurin的SRSF2/ASXL1/EZH2突变特征可更好地预测预后。AP flare等治疗中动力学参数有助于预后判断；在缺乏配对肝活检等机制学数据的情况下，研究者认为AP flare可能反映治疗诱导的肝脏微环境中肥大细胞耗竭，而非疾病进展或药物毒性。
结论：总之，本研究数据强调了靶向KIT抑制在AdvSM中的治疗范式，并支持avapritinib作为该人群相关治疗选择的有效性。KIT D816V多系受累与同时存在的多变多突变克隆之间的复杂相互作用，是个体疾病异质性以及SM、AHN或两者同时或分别出现不一致反应与进展等反应评估挑战的主要因素。研究人员确定了在avapritinib（SRSF2/RUNX1/SETBP1）和midostaurin（SRSF2/ASXL1/EZH2）中预后更差的不同基因特征，并将AP flare等既有及新的治疗中参数对预后的价值进行了整合。这些数据有助于识别应从中midostaurin转为avapritinib、或可能从强化治疗（如高强度化疗±后续异基因造血干细胞移植）获益的患者。未来需进一步研究同时和序贯联合治疗，并优化alloHCT前后KIT抑制的作用与时机。
