《Leukemia》：Bone health in myelodysplastic neoplasms: results from the prospective longitudinal BoHemE study
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骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms，MDS）以造血功能不足和骨髓微环境改变为特征。然而，MDS中的骨骼健康尚未在前瞻性纵向研究中得到评估。在骨骼与老年血液学（Bone and Hematology in Elderly，BoH
骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms，MDS）以造血功能不足和骨髓微环境改变为特征。然而，MDS中的骨骼健康尚未在前瞻性纵向研究中得到评估。在骨骼与老年血液学（Bone and Hematology in Elderly，BoHemE）研究中，研究人员在基线和3年后评估了MDS患者（n=111；36%为女性）和年龄匹配对照组（n=84；55%为女性）的骨密度（以T值表示）和骨特异性血清标志物。在基线时，MDS患者的T值较对照组更低（?0.2；p<0.05），这主要归因于女性MDS患者的T值较低（?0.3；p<0.05）。此外，DNMT3A突变与MDS队列内更低的T值相关（?0.7；p<0.05），但该突变在对照组中的出现无影响。白蛋白校正钙和磷酸盐水平与MDS队列内的T值相关（分别为p<0.0001和p<0.01），且独立于年龄、性别、MDS持续时间、IPSS-M评分或输血依赖。MDS患者的生活质量较低（p<0.01），并在3年内保持稳定，而T值则下降（?0.3；p<0.05）。骨质疏松的存在与MDS患者较差的总生存率相关（p<0.01）。总之，骨骼健康应作为MDS诊断检查和临床管理的一部分进行评估。
骨髓增生异常肿瘤中的骨骼健康：BoHemE前瞻性纵向研究解读
一、研究背景与目的
骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms，MDS）是一组异质性干细胞疾病，是老年人中最常见的血液系统肿瘤之一，其典型特征包括无效造血、外周血细胞减少以及向急性髓系白血病进展的风险增加。骨-造血龛构成了一个高度动态的微环境，其中造血干细胞和祖细胞（HSPCs）与间充质基质细胞、成骨细胞、破骨细胞、内皮细胞及免疫组分密切相互作用。这一微环境中平衡的双向交互对于维持有效造血和骨稳态至关重要：基质信号调控HSPC命运，而HSPC反过来塑造骨重塑。MDS中这一精细调控微环境的破坏已被描述，骨髓微环境失调除克隆性造血（clonal hematopoiesis，CH）外，还参与疾病的起始和进展。
鉴于造血与骨代谢之间的密切耦合，MDS中HSPC功能受损也可能影响骨重塑。骨质疏松是老年人常见疾病，双能X线吸收测定法（DXA）是评估骨密度（BMD）的临床标准。既往基于保险的回顾性研究（超过89万受试者）显示，MDS女性和男性与年龄匹配的非MDS个体相比，骨质疏松患病率高2至3倍。然而，MDS中的骨骼健康尚未在前瞻性纵向研究中进行全面评估。因此，BoHemE研究旨在前瞻性、纵向地评估MDS患者与无血液病老年个体的骨健康状态及其相关影响因素。
二、主要技术方法
BoHemE研究（2017年7月至2024年8月，NCT02867085）在德国德累斯顿大学医院和莱比锡大学医院开展，纳入60岁以上MDS患者以及因骨关节炎接受全髋关节置换术的无血液病个体作为对照组。排除标准包括肾功能不全（eGFR<45 ml/min/1.73 m2）、肝硬化、活动性感染、心力衰竭和痴呆，以及正在使用除维生素D和钙以外的骨质疏松药物者。研究采用DXA测量腰椎（L1–L4）、全髋和股骨颈的BMD并转换为T值，以股骨颈T值进行结果呈现。血清学检测包括白蛋白校正钙、磷酸盐、肌酐、25-羟维生素D3（25-OH D3）、骨特异性碱性磷酸酶（BSAP）、甲状旁腺激素（PTH）、I型胶原交联C端肽（CTX-I）和骨钙素。生活质量采用EORTC QLQ-C30（版本3.0）问卷评估。统计分析使用Mann–Whitney U检验、卡方检验、线性回归、多元线性回归、Wilcoxon符号秩检验以及Kaplan–Meier生存分析。
三、研究结果
基线特征：最终纳入111例MDS患者（40例女性，中位年龄68岁；71例男性，中位年龄69岁）和84例对照（46例女性，中位年龄69岁；38例男性，中位年龄68岁）。男性MDS患者BMI较男性对照显著降低（?8%；p<0.0001）。MDS诊断中位持续时间为13个月。根据WHO分类，多数患者诊断为伴原始细胞增多的MDS（40%）、低原始细胞MDS（24%）和伴SF3B1突变的低原始细胞MDS（13%）。队列还包括13例慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者。基于IPSS-M评分，低危（54%）和高危（46%）分布相似。值得注意的是，23%的对照报告跌倒、19%报告既往骨折，而MDS患者中仅6%报告跌倒（p<0.001）、6%报告骨折（p<0.05）。
主要终点——MDS与较低T值相关：MDS队列的股骨颈中位T值较对照组更低（?0.2；p<0.05），且骨质疏松T值比例更高（12例 vs. 0例；p<0.01）。骨吸收标志物CTX-I和骨形成标志物骨钙素在两组间相当，但矿化标志物BSAP在MDS患者中降低（?27%；p<0.001）。MDS患者白蛋白校正钙水平较对照组低（?4%；p<0.0001），但中位值仍在正常范围内。磷酸盐、PTH和25-OH D3水平在两组间相似。CMML患者与其他MDS亚型在T值、BMD分类及所有骨参数上无显著差异。
次要终点：
女性MDS患者T值降低：女性MDS患者中位T值较对照女性低?0.3（p<0.05），男性无显著差异。BSAP降低在按性别分层后不再显著，而女性和男性MDS患者均表现出较性别匹配对照更低的白蛋白校正钙水平。
较低T值与MDS中高钙和低磷酸盐相关：线性回归显示，CTX-I和骨钙素与T值负相关（β分别为?0.31和?0.30；p<0.05）。最低血清钙水平与较高T值相关（β：?3.56；p<0.001），磷酸盐与T值正相关（β：1.66；p<0.01）。PTH和25-OH D3与T值无显著关联。对照组中所有骨参数对T值均无影响。
T值降低与年龄、性别和输血依赖无关：年龄、性别和MDS持续时间均不影响T值。对照组中年龄与T值呈负相关。输血依赖患者铁蛋白水平升高，但T值与铁蛋白水平或输血依赖无关联。多元回归分析确认钙和磷酸盐对T值的影响独立于年龄、性别、MDS持续时间和输血依赖。
MDS相关突变和IPSS-M评分与BMD的关联：IPSS-M评分与T值无关联。携带DNMT3A突变的患者T值更低（?0.7；p<0.05），而按VAF分层无差异。ASXL1突变VAF>10%与较高T值相关（+0.9；p<0.05）。对照组中CHIP的存在对T值无影响，DNMT3A突变在对照组中对T值也无影响。
MDS患者T值的纵向变化：3年随访中，18例MDS患者数据显示股骨颈T值较基线下降?0.3（p<0.05），而红细胞计数、钙、BSAP和磷酸盐水平保持不变。基线时18例患者均无骨质疏松，3年后1例新诊断为骨质疏松。
骨骼健康与总生存率：Kaplan–Meier生存分析显示，正常T值与MDS患者更好的总生存率相关（p<0.01）。3年死亡率在正常T值患者中为42%，骨量减少患者中为67%，骨质疏松患者中为88%。
生活质量与骨骼健康的关联：MDS患者总体生活质量较对照组显著降低（p<0.01），情感功能较低，疲劳和食欲丧失症状评分较高。生活质量与T值无相关性。随访期间社会功能下降（p<0.05）、疼痛评分增加（p<0.01），但总体生活质量保持稳定。男性MDS患者生活质量高于女性（β：8.90；p<0.05），输血依赖与较低生活质量相关（β：?13.50；p<0.01）。
四、讨论与结论
BoHemE研究首次在前瞻性纵向设计中证实MDS患者存在骨健康受损，表现为较低的T值。女性MDS患者和携带DNMT3A突变的患者BMD更低。BSAP降低和低钙可用性可能提示骨基质矿化受损，与既往报道的MDS中非矿化骨基质增加一致。尽管骨转换标志物在MDS中未改变，但疾病前驱期可能存在的代偿机制可能掩盖了这些变化。CHIP在对照组中对T值无影响，与既往研究存在差异，可能归因于对照组相对较年轻的年龄和有限的亚组规模。骨质疏松的存在与MDS患者较差的总生存率相关，3年死亡率高达88%，提示骨健康评估应纳入MDS的临床管理。DXA的BMD评估可能有助于早期发现骨质疏松，提高血液科医生对骨折风险、身体功能和生活质量影响的认知，从而及时采取预防措施，如生活方式咨询、补充策略或启动骨质疏松治疗。研究局限性包括3年随访患者数量有限、跌倒和骨折事件为自我报告、以及两个中心间未进行交叉校准。总之，MDS患者的骨健康评估应作为诊断检查和临床管理的一部分，未来需要前瞻性研究来确定MDS骨健康的最佳筛查和循证管理策略。
